Molekulargenetische Studien bei Patienten mit Gitelman-Syndrom

Das Gitelman-Syndrom wurde vor ungefähr 50 Jahren erstbeschrieben und ist eine laborchemisch durch hypokaliämische Alkalose, Hypokalziurie und Hypomagnesiämie charakterisierte renale Salzverlusterkrankung, die sich meist im Jugend- oder Erwachsenenalter mit Adynamie, Muskelkrämpfen und eher mild...

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Main Author: Swoboda, Maximilian
Contributors: Klaus, Günter (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2017
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Subjects:
SNP
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Das Gitelman-Syndrom wurde vor ungefähr 50 Jahren erstbeschrieben und ist eine laborchemisch durch hypokaliämische Alkalose, Hypokalziurie und Hypomagnesiämie charakterisierte renale Salzverlusterkrankung, die sich meist im Jugend- oder Erwachsenenalter mit Adynamie, Muskelkrämpfen und eher mildem Salzverlust manifestiert. Die autosomal–rezessiv vererbte Erkrankung wird durch inaktivierende Mutationen im SLC12A3-Gen verursacht, das für den NaCl-Cotransporter NCCT im distalen Konvolut (DCT) des Nierentubulus kodiert. In der vorliegenden Arbeit wurde eine genetische Charakterisierung eines großen Kollektivs von 73 GS-Patienten aus nicht verwandten Familien durchgeführt. Es konnten interessanterweise bei knapp zwei Dritteln der Patienten mindestens eine von fünf pathogenen Mutationen (G741R, G439S, C994Y, IVS24(+1)G>T, L859P) detektiert werden. 11 Patienten (15%) trugen sogar zwei der fünf genannten Mutationen in entweder compoundheterozygotem oder homozygotem Zustand. Darüber hinaus konnten 43 weitere Mutationen identifiziert werden. Damit liegen dem Gitelman-Syndrom bei der Mehrzahl der europäischen Patienten einige wenige pathogene Mutationen zugrunde, die mit Hilfe eines einfachen Algorithmus leicht detektiert werden können. Diese Erkenntnisse könnten trotz neuer Entwicklungen in der Gendiagnostik mit der Nutzung von Hochdurchsatzverfahren ("Next- Generation-Sequencing") ein zeit- und kosteneffizientes Erstscreening des SLC12A3-Gens bei Patienten mit GS ermöglichen, welches primär die diese fünf Mutationen enthaltenden Genabschnitte untersucht. Dieses hätte in dem untersuchten Kollektiv bei fast 80% der Patienten mindestens eine krankheitsrelevante Mutation detektiert. Der Nutzen dieses vereinfachten Screening-Algorithmus wurde zudem durch eine retrospektive Auswertung des Mutationsspektrums einer großen amerikanischen GS-Patientenkohorte überprüft. Um die Ursache der beobachteten Mutationshäufung zu klären, wurden Haplotypen-Untersuchungen mittels SNP- und Mikrosatelliten- Analysen bei Patienten durchgeführt, die mindestens eine der fünf genannten Mutationen trugen. Diese konnten für alle fünf Mutationen einen mutationsassoziierten Haplotyp identifizieren. Auf diese Weise konnte gezeigt werden, dass der Mutationshäufung nicht wiederkehrende Mutationsereignisse zugrunde liegen, sondern vermutlich ein singuläres, zeitlich weit zurückliegendes Mutationsereignis bei einem gemeinsamen Vorfahren („Founder“).
DOI:https://doi.org/10.17192/z2017.0312