configuration Philipps-Universität Marburg Chemistry + allied sciences Chemie Die absolute Konfiguration (engl.: absolute configuration: AC) einer Reihe von Naturstoffen (Limonen, Strychnin und mentholartige Verbindungen) wurde mit einem integrierten Ansatz bestimmt (Kombination aus experimentellen und mittels Dichtefunktionaltheorie (DFT) berechneten spektroskopischen Daten). Mit Limonen als Testmolekül wurden Möglichkeiten und Grenzen der drei chiroptischen Methoden (optische Rotationsdispersion (ORD), elektronischer- bzw. Schwingungs-Zirkulardichroismus, (engl.: electronic circular dichroism: ECD; engl.: vibrational circular dichroism: VCD) für die Bestimmung der absoluten Konfiguration gezeigt. Bei Anwendung des Theorieniveaus mpw1pw91/cc-pvdz und IEFPCM (integral equation formalism polarizable continuum model) als Lösungsmittel Modell weichen die berechneten ORD Werte weniger als 10 Einheiten von den experimentellen Werten ab. Die Anwendung dieses Theorieniveaus erlaubte auch die korrekte Vorhersage der absoluten Konfiguration von Strychnin als Base und Hydrochlorid basierend auf dem Vergleich von experimentellen und berechneten ORD- und ECD-Werten. Auf der Basis von experimentellen und berechneten Werten wurden strukturelle Aspekte, wie der chemische Austausch, Dimerisierung, Lösungsmitteleinflüsse, Stickstoffinversion und der Protonierungszustand von Strychnin untersucht. Diese strukturellen Informationen wurden im Hinblick auf eine erfolgreiche AC Bestimmung mit Strychnin (Base und Salz) als Testmolekül interpretiert. Bei der Geometrie-Optimierung wurde ein stabiles Isomer eines protonierten Strychnins mit invertiertem Stickstoff gefunden, allerdings mit 25 kcal/ Mol höherer Energie als das nicht-invertierte Isomer, was bedeutet, dass seine Konzentration unter Standardbedingungen sehr gering ist. Alle vier Diastereomere von Menthol und die dazugehörigen Aminoderivate wurden untersucht; die letzteren als Base und in protonierter/ HCl Form. Literaturwerte bezüglich der berechneten Konformerenpopulationen unterscheiden sich deutlich, sogar bei Menthol, dem bestuntersuchten Mitglied der Reihe. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass die korrekte Bestimmung der Populationen ein Muss für die korrekte Vorhersage der AC von Neoisomenthol ist. Die Neoiso-Formen sind von besonderem Interesse, da in der Literatur eine Vielzahl von Spekulationen bzgl. der Struktur existieren. Daher wurde eine Beweisführung für die AC von Neoisomenthol basierend auf Literaturinformationen mit Daten aus Kristallstrukturanalysen als Ausgangspunkt vorgestellt. Nach bestem Wissen wurde die AC von Neoisomenthylamin zum ersten Mal durch den Vergleich von experimentellen und berechneten ORD Werten nachgewiesen. Auf die Korrektur einer Reihe von Veröffentlichungen wurde hingewiesen, in denen ein wichtiger Fehler in der Konfigurationszuordnung enthalten ist. Ein Syntheseprodukt wurde als (+)-Menthylamin bezeichnet. Dabei handelt es sich jedoch vermutlich um (+)-Neomenthylamin. Mit 26 Datenpaaren optischer Drehungen von Mentholderivaten (experimentell versus berechnet) wurde eine lineare Regression durchgeführt. Es wurde gezeigt, dass die AC von allen 12 Verbindungen richtig vorhergesagt werden konnte, wenn für die Neoiso-Formen experimentelle Tieftemperatur-NMR Daten verwendet werden. Falls nur experimentelle Daten mit einer optischen Drehung außerhalb des Bereichs von -10 [ [α] [ +10 verwendet worden wären, hätten alle 12 Verbindungen richtig bestimmt werden können, sogar ohne Tieftemperatur-NMR Daten. Fachbereich Pharmazie Naturstoff https://doi.org/10.17192/z2016.0805 urn:nbn:de:hebis:04-z2016-08054 ths Prof. Dr. Keusgen Michael Keusgen, Michael (Prof. Dr.) 2016-10-13 opus:6956 2017-05-08 doctoralThesis 2016-10-24 monograph 2016 Structural analysis Structural analysis of natural products focussing on the absolute configuration. Publikationsserver der Universitätsbibliothek Marburg Universitätsbibliothek Marburg Strukturanalyse The absolute configuration (AC) of a variety of natural products was determined by an integrated approach: experimental spectroscopic data together with DFT calculated data of important bioactive molecules such as limonene, strychnine, and menthol-type compounds. Using limonene as test molecule, the success and the limitations of three chiroptical methods, optical rotatory dispersion (ORD), electronic and vibrational circular dichroism (ECD and VCD respectively), could be demonstrated. At the mpw1pw91/cc-pvdz (IEFPCM for solvent modelling) level of theory, the experimental ORD values differ by less than 10 units from the calculated values. Application of this level of theory allowed the correct prediction of the AC of strychnine base and hydrochloride based on the comparison between experimental and calculated ORD and ECD data. Structural aspects such as chemical exchange, dimerization, solvent association, nitrogen inversion and protonation status of strychnine were investigated using experimental and calculated data. The information was mainly interpreted in view of a successful AC determination with strychnine (base and salt) as test molecule due to its importance in chemistry and biology. By geometry optimization a stable isomer of protonated strychnine was found with an inverted nitrogen. However, it was 25 kcal/mole higher in energy than the non-inverted form, which suggests that its concentration will be very low under ambient conditions. The complete series of menthol isomers and its corresponding amino derivatives, the latter as base and protonated/HCl forms, were investigated using experimental and theoretical data. Large discrepancies were found throughout the literature values concerning the calculated conformer population of even the best studied member of the series, i.e. menthol. It is shown that the correct determination of the population mix is a must for the correct prediction of the AC of neoisomenthol. The neoiso forms are of special interest since a number of structural speculations can be found in the literature. A stringent proof of the AC of neoisomenthol based on literature information using the gold standard (x-ray crystallography) as starting point was shown. To the best of my knowledge, the AC of neoisomenthylamine is for the first time proven by comparison between experimental and calculated optical rotation data. A correction of a series of publications containing an important error in the assignment of (+)-menthylamine (correct: (+)-neomenthylamine) is presented. With 26 data pairs (experimental versus calculated) of optical rotation a linear regression was performed. It was shown that the AC of all 12 compounds could be predicted correctly when experimental low-temperature NMR data were used for the most difficult neoiso forms. If only experimental data with an optical rotation outside the range of −10 [ [alpha] [ +10 were taken, all 12 compounds would have been correctly assigned even without low-temperature NMR data as restraints. Reinscheid, Frauke Reinscheid Frauke Konfiguration [Chemie] Pharmazeutische Chemie stereochemistry natural product Strukturanalyse von Naturstoffen unter besonderer Berücksichtigung der absoluten Konfiguration. Stereochemie application/pdf English https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2016/0805/cover.png