Atrial remodelling in hypertensive heart disease: role of Na+ homeostasis and contractility

Arterial hypertension causes hypertensive heart disease. Constant mechanical stress and activation of neurohormonal systems cause structural and functional changes in the myocardium termed “remodelling”. Remodelling is beneficial in the beginning of the disease development; however, with time it bec...

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Main Author: Nikonova Yulia
Contributors: Kockskämper, Jens (Prof.Dr.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:English
Published: Philipps-Universität Marburg 2016
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Arterielle Hypertonie induziert die Entwicklung von hypertensiver Herzerkrankung. Die Aktivierung von neurohormonalen Systemen und ständiger, mechanischer Stress führen zu Änderungen in der Struktur und Funktion des Herzmuskels. Diese Umbauprozesse werden als „Remodelling“ bezeichnet. Das Remodelling ist am Anfang adaptiv, aber später werden diese Veränderungen pathologisch und beeinträchtigen die Herzfunktion. Umbauprozesse treten bei hypertensiver Herzerkrankung, Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz auf. Diese Krankheiten teilen sich eine gemeinsame Pathogenese und begünstigen die gegenseitige Entwicklung und Aufrechterhaltung. Während das ventrikuläre Remodelling bei hypertensiver Herzerkrankung vergleichsweise gut verstanden ist, bleiben die Mechanismen des atrialen Remodellings weitgehend unbekannt. Natrium-Ionen (Na+) sind an vielen zellulären Prozessen im Myokard beteiligt, wie zum Beispiel der Bildung des Aktionspotenzials, der Regulation der intrazellulären Ca2+ Konzentration, dem pH, dem Zellmetabolismus und der Kontraktilität. Die Regulation der intrazellulären Na+-Konzentration (Na+i) ist für die normale Herzfunktion von großer Bedeutung. In dem ersten Teil der Arbeit wurden die ionalen Aspekte (Na+ -Homöostase) und die funktionellen Aspekte (Kontraktilität) des atrialen Remodellings im Tiermodell der hypertensiven Herzerkrankung bei „spontan-hypertensiven Ratten“ (SHR) untersucht. Als Kontrolltiere wurden normotensive Wistar Kyoto Ratten (WKY) gewählt. Im frühen Stadium der Hypertonie wiesen die SHR erhöhte Blutdruckwerte und isolierte linksventrikuläre Hypertrophie auf. Die Vorhöfe waren nicht vergrößert. Die Kontraktilität der Vorhofmyozyten, Na+i und die Expression von Na+-regulierenden Proteinen waren unverändert. Im späten Stadium der hypertensiven Herzerkrankung zeigten die SHR linksventrikuläre Hypertrophie und Zeichen von Herzinsuffizienz. Die linken Vorhöfe der SHR waren vergrößert und die Kontraktilität der Vorhofmyozyten war vermindert. Na+i war signifikant verringert in Kombination mit der erhöhten Expression der α 1-Untereinheit der Na+/K+-Pumpe. Die Expression des Na+/H+-Austauschers im Vorhofmyokard der SHR war ebenfalls erhöht. Beim Vergleich von SHR mit Herzinsuffizienz (mit erhöhtem Lungengewicht) mit den SHR ohne Herzinsuffizienz wurden die rechtventrikuläre Hypertrophie und die Progression der Vorhofhypertrophie in den Ratten mit Herzinsuffizienz detektiert. Darüber hinaus wurde auch eine Verminderung der Kontraktilität der Vorhofmyozyten festgestellt. Na+i und die Expression der wichtigsten Na+-regulierenden Proteinen blieben während des Übergangs zur Herzinsuffizienz unverändert. Zusätzlich zu den Untersuchungen am Vorhofmyokard wurden auch Messungen der Na+i und Kontraktilität in Ventrikelmyozyten durchgeführt. Im Gegensatz zu den Vorhöfen waren Na+i und Kontraktilität der Ventrikelmyozyten unverändert. Das zeigt, dass das untersuchte Remodelling Vorhof-spezifisch ist. Zusammen genommen zeigen die präsentierten Ergebnisse das Fehlen eines atrialen Remodellings (im Bezug auf die Kontraktilität und Na+-Homöostase) im frühen Stadium der Hypertonie. Im späteren Stadium der Hypertonie sind die funktionellen Umbauprozesse vorhofspezifisch und könnten den Übergang von der kompensierten linksventrikulären Hypertrophie in die Herzinsuffizienz begünstigen. Remodelling der Ionen-Homöostase im Vorhof ist ein wichtiger Faktor für die Entwicklung und Aufrechterhaltung des Vorhofflimmerns. Die Rolle der intrazellulären Na+-Homöostase dafür ist noch nicht klar. Im zweiten Teil der Dissertation wurde die Expression von Na+-regulierenden Proteinen im rechten Vorhofgewebe von Patienten mit paroxysmalem und chronischem Vorhofflimmern, im Vergleich zu den Patienten mit Sinus-Rhythmus, untersucht. Die Befunde weisen auf die unveränderte Expression der meisten Na+-regulierenden Proteine hin, einschließlich der spannungsabhängigen Na+-Kanäle, des Na+/H+-Austauschers, verschiedener Isoformen der α-Untereinheit der Na+/K+-Pumpe und Phospholemman. Die Expression der β 1-Untereinheit der Na+/K+- Pumpe bei Patienten mit chronischem Vorhofflimmern war signifikant erniedrigt, obwohl die funktionelle Bedeutung dieser Änderung noch unklar bleibt.