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Divergente Effekte der Substitutionstherapie auf polymorph-nukleäre Granulozyten beim hereditären α1-Antitrypsinmangel
Hintergrund: α1-Antitrypsin (AAT) ist ein im Körper ubiquitär vorkommendes Akute- Phase-Glykoprotein das neben seiner Aufgabe als Antiprotease wichtige immunmodulatorische Funktionen erfüllt. Bei Patienten mit vererbtem α1-Antitrypsinmangel (AATM) kommt es aufgrund der relativ verringerten Serumkonz...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2015
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Hintergrund: α1-Antitrypsin (AAT) ist ein im Körper ubiquitär vorkommendes Akute- Phase-Glykoprotein das neben seiner Aufgabe als Antiprotease wichtige immunmodulatorische Funktionen erfüllt. Bei Patienten mit vererbtem α1-Antitrypsinmangel (AATM) kommt es aufgrund der relativ verringerten Serumkonzentration zu einer Unterschreitung des protektiven Antiproteasespiegels. Im langfristigen Krankheitsverlauf kommt es bei diesen Patienten häufig zu einer systemischen Inflammation und dem progredienten Fortschreiten eines panazinären Lungenemphysems, das dem Krankheitsbild der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung stark ähnelt. Als Hauptproduzenten der gewebedestruierenden Proteasen stehen die polymorph-nukleären Granulozyten (PMN) im Fokus des emphysematischen Umbaus. Im Rahmen aktueller Studien werden weitere Effekte dieser Zellen am pathophysiologischen Prozess untersucht. Die einzige spezifische Therapie ist die wöchentliche Substitution mit humanem AAT. Aufgrund der bisher unzureichenden Datenlage zur klinischen Wirksamkeit steht die Substitutionstherapie in der Literatur noch immer im Mittelpunkt der Diskussion.
Ziel: Ziel dieser Dissertation war es, die Effekte der Substitutionstherapie mit Prolastin® in Bezug auf die Aktivierung der PMNs in Patienten mit AATM zu untersuchen. Im Umkehrschluss sollten die Auswirkungen des hohen systemischen, inflammatorischen Potentials auf das infundierte AAT beobachtet werden.
Methoden: Für die Studie wurden die PMN-Degranulationsmarker Matrix-Metalloproteinase-9 (MMP-9) und Myeloperoxidase (MPO) im Serum von 22 AATM-Patienten mit nachgewiesenem PI*ZZ-Genotyp direkt vor sowie zwei Stunden bzw. drei Tage nach der Infusion analysiert. Bei einem Patienten gelang die Verlaufsbeobachtung der Marker über eine Woche. Zusätzlich erfolgte die Bestimmung der unterschiedlichen AAT-Fraktionen im Serum der Patienten. Um die direkten Auswirkungen von Prolastin® und oxidiertem AAT beobachten zu können, wurden für die ex vivo Versuche PMNs von acht Patienten direkt vor und zwei Stunden nach Infusion isoliert. Anschließend wurden diese Zellen für vier Stunden mit Prolastin® bzw. chemisch oxidiertem AAT (oxAATc) stimuliert und die Effekte auf die Freisetzung von MMP-9, MPO und Interleukin-8 bzw. die neutrophile Adhäsion beobachtet. Die nachfolgenden Untersuchungen wurden mit den Werten nicht-substituierter AATM-Patienten bzw. gesunder Probanden verglichen.
Ergebnisse: Zwei Stunden nach Infusion zeigten substituierte Patienten eine kurzzeitige Aktivierung der PMNs in Form einer Degranulation von MMP-9 und MPO parallel zum AAT-Serumanstieg. Am dritten Tag lagen beide Marker unter dem Niveau nicht-substituierter Patienten. Zusätzlich lagen sowohl die MPO, als auch die MMP-9-Serumspiegel an Tag 3 unterhalb der Ausgangswerte vor Substitution; im Falle von MPO war dieser Unterschied auch statistisch signifikant. Die Wochenverläufe bestätigten den Trend einer niedrigeren PMN-Aktivierung gegen Mitte der Woche. In den weiteren Serumanalysen zeigte sich eine nach Infusion gemessene Komplexierung und Oxidation des infundierten AATs, die sich auch im Wochenverlauf bestätigte. In den ex vivo Versuchen konnte bei allen Probandengruppen eine vermehrte PMN-Aktivität in Form einer Freisetzung von MMP-9, MPO und IL-8 durch die Stimulation von Prolastin® und oxAATc beobachtet werden. Prolastin® und oxAATc unterschieden sich in diesem Fall nicht voneinander. Die neutrophile Adhäsion zeigte sich im Allgemeinen keine Veränderung durch Stimulation mit Prolastin® oder oxAATc.
Schlussfolgerung: Die MMP-9- und MPO-Degranulation deutet auf eine, zumindest kurzzeitige, infusionsbedingte Aktivierung der PMNs hin. Der anschließend relevante Abfall bis Tag 3 und darüber hinaus lässt indessen auf einen längerfristig anti-inflammatorischen Effekt der Substitutionstherapie schließen. Die Gründe für die kurzzeitige Aktivierung der PMNs sind zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht vollständig geklärt. Die Ergebnisse lassen auf pleiotrope Effekte der Substitutionstherapie mit Prolastin® schließen. Das infundierte AAT scheint nach Infusion, zumindest teilweise, bei systemischer Inflammation zu oxidieren und höhermolekulare Komplexe zu bilden. OxAAT hat, abgesehen vom Verlust der Antiproteasefunktion und verglichen mit Prolastin®, keine zusätzlich krankheitsfördernden, immunologischen Effekte auf die PMNs in ihrer zentralen pathophysiologischen Rolle. |
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| DOI: | 10.17192/z2015.0511 |