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Photoinduzierte Wirkstoff- und Farbstofffreisetzung aus hydrophilen Polymeren
Katarakt (Grauer Star) ist eine Erkrankung, die durch eine Dysfunktion des Metabolismus im Auge hervorgerufen wird und in Folge dessen zu einer Trübung der Linse führt [1, 2]. Über 20 Millionen Menschen haben durch diese Erkrankung ihre Sehkraft verloren [3, 4]. Die wesentlichste Behandlungsmeth...
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2015
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Katarakt (Grauer Star) ist eine Erkrankung, die durch eine Dysfunktion des Metabolismus
im Auge hervorgerufen wird und in Folge dessen zu einer Trübung der Linse führt
[1, 2].
Über 20 Millionen Menschen haben durch diese Erkrankung ihre Sehkraft verloren [3, 4].
Die wesentlichste Behandlungsmethode umfasst die operative Entfernung der natürlichen
Linse, die so genannte Extrakapsuläre Katarakt Extraktion (ECCE) und die darauffolgende
Implantation einer polymeren Intraokularlinse (IOL) [5, 6].
Die am häufigsten vorkommende Komplikation, die in den ersten 3 bis 5 Jahren auftritt
und bei 50 % der Patienten beobachtet wird, ist das erneute Eintrüben der IOL,
welches als sekundärer Katarakt (Nachstar, oder Posterior Capsule Opacification, PCO)
bezeichnet wird [7–10].
Die einzige Behandlungsmethode ist die invasive chirurgische Laserkapsulotomie, bei der
der Kapselsack thermisch irreversibel zerstört wird [11].
Die Pathogenese der PCO ist darauf zurückzuführen, dass bei der ECCE Linsenepithelzellen
im hinteren Kapselsack verbleiben und durch den Eingriff stark proliferierendes
Narbengewebe zurückbleibt [12, 13], was zu einer Eintrübung der polymeren Linse führen
kann.
Diese Arbeit fokussiert sich auf die Entwicklung polymer basierter Drug-Delivery-Systeme,
die auf Basis eines photoinduzierten Stimulus aktiviert werden und infolge dessen den
Wirkstoff freisetzen. Der verwendete Wirkstoff, ist bereits durch entsprechende Anwendung
zur Behandlung der PCO etabliert [14–18], wobei innovativ das Drug-Delivery-
System 5-Fluoruracil (5-FU) als zytotoxisch wirksames Agens enthält. Hierfür bildet
5-FU durch die [2+2]-Cycloadditionsreaktion nach Woodward-Hoffmann mit einen entsprechend
Linker Kreuzdimere oder Homodimere, die an das Polymerrückgrat kovalent
gebunden werden können.
Dabei wird das Dimer durch photoinduzierte Bestrahlung über eine [2+2]-Cycloreversionsreaktion
vom Linker gespalten und durch Diffusion aus der polymeren Matrix
freigesetzt. Die [2+2]-Cycloreversionsreaktion kann entweder durch einen Ein-Photon-
Absorptionsprozess (SPA) unterhalb von 300 nm, oder durch einen Zwei-Photonen-
Prozess (TPA) oberhalb von 300 nm induziert werden. In dieser Arbeit werden Lichtquellen
verwendet, die bei 266 nm (SPA) und Licht im Bereich von 532 nm (TPA)
emittieren. In früheren Arbeiten wurde Coumarin als Linker-Molekül verwendet [13, 19].
Dieses besitzt hervorragende photochemische Eigenschaften, ist aber gegenüber Hydrolysereaktionen
instabil, was wiederum die Reinigung der Kreuzdimere erschwert [20].
Aufgrund dessen wurden als alternative Linker-Strukturen Chalkon, H5FU (Heptanoyl-
5-Fluoruracil), BCA (4-methyl-2-oxo-2H-Benzo[h]chromen-8-yl acetat) verwendet.
Sechs wesentliche Aspekte bezüglich der Drug-Delivery-Systeme werden in dieser Arbeit
untersucht und vorgestellt:
1. Die Etablierung der Synthese der Kreuz- und Homodimere.
2. Charakterisierung der SPA- und TPA-induzierten Spaltungsreaktionen.
3. Etablierung eines polymeren Systems, welches mit einem Kreuz- oder Homodimer
funktionalisiert wird und zusätzlich nach DIN ISO Norm mit einem UV-Absorber
copolymerisiert wird.
4. Charakterisierung der Freisetzungskinetik des Wirkstoffs aus dem Polymer.
5. Untersuchung der Licht- und thermischen Stabilität der Polymere.
6. Validierung der Reproduzierbarkeit der photoinduzierten Wirkstofffreisetzung aus
dem Polymer.
Die Entwicklung von fluoreszierenden Arzneiformen wird schon seit Längerem erfolgreich
angewendet, um es z.B. für bildgebende Methoden zu nutzen oder Freisetzungsprofile
aus einem Drug-Release-System besser darzustellen, bzw. mögliche physiologische Diffusionsprozesse
oder Erkrankungen besser untersuchen zu können [21, 22].
In dieser Arbeit wird ein fluoreszierendes Polymersystem vorgestellt, welches basierend
auf der Vorschrift der Synthese des Chalkon-H5FU (CFKD)-Polymers erzeugt
wurde [23]. Als Linker wurde Chalkon und BCA (8-acetoxy-4- methyl-2H-Benzo[h]chromen-
2-on) als fluoreszierender Farbstoff verwendet.
Wie bei dem CFKD-Polymer wurde die Freisetzung des Fluoreszenzfarbstoffs durch Ein-
Photon-Absorptions- oder Zwei-Photonen-Absorptions-Prozesse induziert. Um ein Profil von dem Diffusionsprozess zu erhalten, wurde die Wirkstoffdiffusion aus dem Polymer
nach einer Laser-getriggerten Aktivierung in situ visuell festgehalten.
Neben der [2+2]-Cycloaddition nach Woodward-Hoffmann entstehen bei der photochemisch
induzierten Synthese mit dem Rayonet-Reaktor Oxetane zwischen 5-FU und dem
Photosensibilisator Benzophenon durch eine [2+2]-Cycloaddition nach Paternò-Büchi.
Diese wurden eingehend untersucht und die SPA-induzierte Spaltungsreaktion analysiert.
Da 5-FU ein zytotoxisch wirkendes Agens ist [24], wurde ein Wirkstoff gewählt, der
aufgrund seines Molekülgerüsts durch photoinduzierte [2+2]-Cycloaddition einen Cyclobutanring
mit einem Linker ausbildet und zum anderen bereits bei der Behandlung der
PCO erprobt wurde. Hierfür wurde Tranilast verwendet und erfolgreich ein Kreuzdimer
mit dem Linker-Molekül Coumarin via Cycloadditionsreaktion erzeugt. |
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| Physical Description: | 223 Pages |
| DOI: | 10.17192/z2015.0387 |