Methods for the Efficient Comparison of Protein Binding Sites and for the Assessment of Protein-Ligand Complexes

In der vorliegenden Arbeit werden beschleunigte Verfahren für Proteinbindetaschenvergleiche sowie ein erweitertes Bewertungsverfahren für die Beurteilung von Ligandenposen in Proteinbindetaschen vorgestellt. Proteinbindetaschenvergleiche sind ein häufig verwendetes rezeptorbasiertes Verfahren im Frühstadium des Wirkstoffentwicklungsprozesses. Bindestellen anderer Proteine, die der Bindetasche des Zielproteins ähnlich sind, können so bereits vor klinischen Untersuchungen Rückschlüsse auf mögliche Nebenwirkungen des neuen Arzneistoffs zulassen. Darüber hinaus werden Bindetaschenvergleiche angewendet, um Ideen für den möglichen bioisosteren Ersatz einzelner funktioneller Gruppen des neu entwickelten Wirkstoffmoleküls zu erhalten sowie die Funktion bisher unklassifizierter Proteine aufzuklären. Der strukturelle Vergleich von Bindetaschen empfiehlt sich besonders für nur entfernt verwandte Proteine, da hier ein reiner Vergleich auf Ebene der Aminosäuresequenz häufig nicht zielführend ist. Bewertungsverfahren für Ligandenposen in Proteinbindetaschen werden ebenfalls in der Frühphase der Wirkstoffentwicklung innerhalb sogenannter Docking-Programme eingesetzt. Mit ihrer Hilfe versucht man zum einen zu klären, welcher Ligand aus einer ganzen Bibliothek von Molekülen für eine bestimmte Bindetasche am besten geeignet ist und zum anderen, in welcher Konformation sich der Ligand wahrscheinlich in der Bindetasche platziert. Mithilfe dieser Informationen können die Molekülbibliotheken für nachfolgende Affinitätstests vorgefiltert sowie deren molekulare Strukturen hinsichtlich Affinität und Selektivität optimiert werden.