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Untersuchungen zur pharmakologischen Charakterisierung von Gerinnungsfaktor XIIa-Inhibitoren
Unter physiologischen Bedingungen limitiert die Hämostase nach einer Gefäßverletzung den Blutverlust. Dagegen fördern eine Plättchen-Aktivierung und die Blutgerinnung unter pathologischen Bedingungen die Entstehung einer Thrombose. Hierbei bewirkt der Kontakt zwischen Blut und Fremdoberflächen di...
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| Main Author: | |
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2015
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Unter physiologischen Bedingungen limitiert die Hämostase nach einer Gefäßverletzung den Blutverlust.
Dagegen fördern eine Plättchen-Aktivierung und die Blutgerinnung unter pathologischen
Bedingungen die Entstehung einer Thrombose. Hierbei bewirkt der Kontakt zwischen Blut und Fremdoberflächen
die Einleitung des intrinsischen Gerinnungsweges über eine FXII-Aktivierung. Dies ist beispielsweise
eine Komplikation bei der Anwendung einer extrakorporalen Membranoxygenierung
(ECMO). Folglich benötigen Patienten eine stabile antikoagulative Medikation, die jedoch mit einem
erhöhten Blutungsrisiko einhergeht. Aus aktuellen Studien in verschiedenen Thrombosemodellen in
Nagern und Primaten ging hervor, dass eine Defizienz oder Hemmung von FXII(a) eine verlässliche
antithrombotische Wirksamkeit bietet. Beachtenswert war dabei die uneingeschränkte hämostatische
Kapazität in den behandelten Tieren. Daher war die erste Fragestellung der vorliegenden Arbeit
die antithrombotische Wirksamkeit von zwei spezifischen FXIIa-Inhibitoren zu untersuchen. Diese
waren ein voll humaner, gegen FXIIa gerichteter monoklonaler Antikörper (anti-FXIIa MAb 3F7) und
das rekombinante Protein rHA-Infestin-4, welches aus einer Raubwanze stammt. Beide Substanzen
zeigten in verschiedenen Thrombosemodellen einen stabilen antithrombotischen Effekt, z. B. bei dem
Fremdoberflächen-induzierten Thrombosemodells des arteriovenösen Shunt-Modells in den Spezies
Maus und Kaninchen.
Der zweite Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, inwiefern eine FXIIa-Hemmung
im murinen Schlaganfallmodell zu einer Neuroprotektion beiträgt. Aus aktuellen Studien im Schlaganfallmodell
ist bekannt, dass FXII-defiziente Mäuse und prophylaktisch mit rHA-Infestin-4 behandelte
reduzierte klinische Defizite und ein reduzierte Infarktvolumen aufwiesen. Dies ist vermutlich auf verringerte
Reperfusionsschäden zurück zu führen. Daher wurde für die vorliegende Arbeit die prophylaktische
Applikation von anti-FXIIa MAb 3F7 im gleichen Modell untersucht. In einer zusätzlichen Studie
wurde rHA-Infestin-4 therapeutisch verabreicht. Der beste neuroprotektive Effekt zeigte sich in
der prophylaktischen Substanz-Applikation, denn hier wurde eine Reduzierung von Inflammation,
Mikrothrombose und Mortalität beobachtet, ohne eine erhöhte Blutungsneigung hervorzurufen.
Die Resultate dieser Arbeit deuten also darauf hin, dass eine FXIIa-Inhibition bei Thrombosen unterschiedlicher
Entstehungsarten einen verlässlichen antithrombotischen Schutz bietet, ohne die physiologische
Hämostase zu beeinträchtigen. Weiterhin konnte die prophylaktische Behandlung mit FXIIa-
Inhibitoren die klinischen Defizite im murinen Schlaganfallmodell signifikant verbessern. |
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| DOI: | 10.17192/z2015.0319 |