Die prognostische Bedeutung von Lymphom-infiltrierenden Zellen der Immunabwehr bei mit Rituximab behandelten follikulären Lymphomen

Patienten mit follikulären Lymphomen weisen große Unterschiede bezüglich des Verlaufs, Therapieansprechens und des Überlebens auf, wobei das Tumorgrading sowie der Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) nicht immer eindeutig mit der Prognose korrelieren. Einen vielversprechenden...

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Main Author: Budau, Laura Kristina
Contributors: Neubauer, Andres (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2014
Innere Medizin
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Patienten mit follikulären Lymphomen weisen große Unterschiede bezüglich des Verlaufs, Therapieansprechens und des Überlebens auf, wobei das Tumorgrading sowie der Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) nicht immer eindeutig mit der Prognose korrelieren. Einen vielversprechenden prädiktiven Faktor stellt die Untersuchung des Microenvironment dar, der Tumor-infiltrierenden Zellen des Immunsystems. Die Hypothese, dass das follikuläre Lymphom eine immunologische Erkrankung ist, in der die Interaktion der Tumorzellen mit den umgebenden Bystanderzellen das gesamte klinische Bild prägt, gilt mittlerweile als bestätigt. Den Tumor-infiltrierenden T-Zellen und dendritischen Zellen wird ein positiver, den Makrophagen ein negativer prognostischer Einfluss zugeschrieben. Der Antikörper Rituximab hat in mehreren Studien seine therapeutische Wertigkeit in der Behandlung follikulärer Lymphome unter Beweiß gestellt. In seiner Funktionsweise spielen direkte Apoptoseinduktion, Komplement vermittelte Zytotoxizität aber auch die Vermittung Zell gebunderer Zytotoxizität eine Rolle. Ziel der Arbeit: Die in dieser Arbeit untersuchten Patienten und Daten stammen aus der von Herold et al. 2007 veröffentlichten Studie, welche den positiven prognostischen Einfluss des CD20-Antikörpers Rituximab gegenüber alleiniger Chemotherapie in Patienten mit follikulären Lymphomen zeigt. Ziel war es zu untersuchen, ob die Bedeutung bestimmter Bystanderzellen in einem einheitlich chemotherapeutisch behandelten Kollektiv durch die Gabe von Rituximab beeinflusst wird. Methoden: Mithilfe immunhistochemischer Färbung von spezifischen Oberflächenmerkmalen von T-, natürlichen Killer (NK)- und dendritischen Zellen, Monozyten, dem intrazellulären Protein Ski, PLC γ und ZAP 70, wurden die entsprechenden Zellen computergestützt quantifiziert. 18 Patienten wurden an Hand des Infiltrationsgrades (hoch/niedrig) in zwei Gruppen aufgeteilt, wonach jeweils bezogen auf die Lokalisation der Zellen (intra-/extrafollikulär) die Untersuchung des progressionsfreies Überleben (PFS) erfolgte. Ergebnisse: Bei isolierter Betrachtung der Infiltration durch einzelne Bystanderzellen ließ sich bei der Auswertung unserer Daten kein Unterschied in der Prognose darstellen. In Zusammenhang mit der Rituximab-Therapie zeigte sich die Ausprägung einiger Antigene jedoch mit einem verlängerten PFS assoziiert, wobei sich hier ein bestimmtes Muster erkennen ließ. Insbesondere Patienten mit einem in der Literatur vorbeschrieben nachteiligem Infiltrationsmuster profitierten von der zusätzlichen Therapie mit dem CD20-AK: In unserem Kollektiv war das PFS der Patienten mit niedriger Anzahl intrafollikulärer T-Zellen in der Rituximab-Gruppe signifikant verlängert (identifiziert über CD3 (p=0,0221), CD8 (p=0,0500) und ZAP70 (p= 0,0401)). Desweiteren profitierten Patienten mit hoher Makrophagenanzahl von der Rituximab-Therapie (p=0,0419). Es lässt sich also vermuten, dass eine zusätzliche Gabe von Rituximab den prognostischen Nachteil von Patienten mit o.g. Infiltrationsmuster überkommen kann, bzw. sich der therapeutische Effekt bei diesen Patienten deutlicher beobachten lässt. Desweiteren zeigte sich eine hohe Anzahl extrafollikulärer NK-Zellen (identifiziert über CD56) mit einem verlängerten PFS in der Rituximab-Kohorte vergesellschaftet, was möglicherweise durch eine stärkere Antikörper vermittelte Zytoxizität zur Entwicklung des Therapieeffektes zu erklären ist. Bezüglich des primären Angriffspunktes von Rituximab war in der Gruppe mit niedriger Anzahl extrafollikulärer CD20-positiver Zellen unter Rituximab das PFS verlängert. Dies lässt möglicherweise den Rückschluss zu, dass der Antikörper bei hoher Anzahl extrafollikulärer B-Zellen nicht ausreichend ins Follikelzentrum vordringen kann, und eine Dosissteigerung einen besseren therapeutischen Effekt bedeuten könnte. Ausblick: Insbesondere auch unter der Therapie mit Rituximab scheint die genauere Betrachtung der tumorinfiltrierenden Bystanderzellen des Immunsystems einen prognostischen Wert zu haben. Die hier gewonnen Ergebnisse sollten jedoch an einem größeren einheitlich behandelten Patientenkollektiv validiert werden.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2014.0780