Die Bedeutung von Neuregulin im 6-OHDA Tiermodell der Parkinson Krankheit

In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass die intraperitoneale Injektion von Neuregulin1-β1 dopaminerge nigrale Neurone vor dem Zelluntergang schützt. Im Rahmen des 6-Hydroxydopamin (6-OHDA)-Modells, einem der wichtigsten Tiermodelle in der Erforschung des Idiopathischen Parkinsonsyndroms (I...

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Main Author: Schindler, Friederike Rebecca
Contributors: Oertel, Wolfgang H. (Prof. Dr. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:
Published: Philipps-Universität Marburg 2014
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass die intraperitoneale Injektion von Neuregulin1-β1 dopaminerge nigrale Neurone vor dem Zelluntergang schützt. Im Rahmen des 6-Hydroxydopamin (6-OHDA)-Modells, einem der wichtigsten Tiermodelle in der Erforschung des Idiopathischen Parkinsonsyndroms (IPS), wurde Mäusen einseitig intrastriatal 6-OHDA injiziert. Dies führte zu einer retrograden Degeneration der nigralen dopaminergen Zellen, sodass operationsseitig ein verringerter Zellgehalt von 35,3% ± 2,3% bezogen auf die unlädierte, kontralaterale Seite zu verzeichnen war (Gruppe 6 – P). Tiere, bei denen die Neuregulin1-β1-Behandlung sechs Stunden postoperativ (Gruppe 6 – N) begonnen worden war, wiesen einen rechtsseitigen Zellgehalt von 61,3% ± 3,0% auf. Wurde Neuregulin1-β1 erstmals nach 48 Stunden verabreicht (Gruppe 6 – vN), ergab sich ein Zellgehalt von 59,6% ± 6,0%. Somit war der Zellgehalt in beiden Gruppen sigifikant erhöht (jeweils p < 0,001). Die intraperitoneale Gabe von Neuregulin1-β1 in Plazebo-operierten Kontrolltieren führte zur Steigerung der Neuronenzahl auf 5468,3 ± 53,7 gegenüber der Kontrollgruppe (4686,0 ± 51,1), erklärbar durch die Induktion eines dopaminergen Phänotyps in präexistenten Zellen. Der Zellgehalt wurde als Prozentzahl der kontralateralen, unlädierten Seite ausgedrückt, um zu zeigen, dass der gefundene Effekt durch Neuregulin1-β1 nicht auf diese Induktion zurückzuführen ist. In einer weiteren Färbung wurden die Zellzahlen bestätigt. Weiterhin schützt Neuregulin1-β1 signifikant (p < 0,001) vor striatalem dopaminergem Faserdichteverlust (75,2% ± 5,6% Fasergehalt der Gruppe 6 – N bei 48,0% ± 4,7% der Gruppe 6 – P). Auf funktionaler Ebene zeigte die Neuregulin1-β1-Behandlung eine Reduktion des durch 6-OHDA hervorgerufenen Rotationsverhaltens der Tiere (2,4 ± 0,6 Umdrehungen pro Minute). In der Gruppe 6 – N ergab sich mit 1,1 ± 0,6 Umdrehungen pro Minute kein signifikanter Unterschied gegenüber der Kontrollgruppe mit 0,4 ± 0,2 Umdrehungen. Ein nicht-signifikanter Effekt zeigte sich auch, wenn Neuregulin1-β1 erst nach 48 Stunden verabreicht worden war (1,9 ± 0,4 Umdrehungen pro Minute). Da eine symptomatische Therapie bislang die einzige Behandlungsoption des IPS darstellt, wächst in letzter Zeit zunehmend das Bemühen, eine den Degenerationsprozess verzögernde oder aufhaltende neuroprotektive Therapie zu entwickeln. Neuregulin1-β1 ist fähig die Bluthirnschranke zu passieren. Für alle bisher untersuchten Neurotrophine mit neuroprotektiven Eigenschaften für die dopaminergen Nervenzellen der Substantia nigra konnte bislang keine Bluthirnsschrankengängigkeit bei systemischer Gabe gezeigt werden. Die Behandlung mit Neuregulin1-β1 zeigte im Rahmen der vorliegenden Arbeit potente neuroprotektive Eigenschaften auf das nigrostriatale dopaminerge System.
DOI:10.17192/z2014.0700