Die Bedeutung von Neuregulin im 6-OHDA Tiermodell der Parkinson Krankheit
In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass die intraperitoneale Injektion von Neuregulin1-β1 dopaminerge nigrale Neurone vor dem Zelluntergang schützt. Im Rahmen des 6-Hydroxydopamin (6-OHDA)-Modells, einem der wichtigsten Tiermodelle in der Erforschung des Idiopathischen Parkinsonsyndroms (I...
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| Main Author: | |
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2014
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass die intraperitoneale Injektion von
Neuregulin1-β1 dopaminerge nigrale Neurone vor dem Zelluntergang schützt. Im
Rahmen des 6-Hydroxydopamin (6-OHDA)-Modells, einem der wichtigsten
Tiermodelle in der Erforschung des Idiopathischen Parkinsonsyndroms (IPS), wurde
Mäusen einseitig intrastriatal 6-OHDA injiziert. Dies führte zu einer retrograden
Degeneration der nigralen dopaminergen Zellen, sodass operationsseitig ein verringerter
Zellgehalt von 35,3% ± 2,3% bezogen auf die unlädierte, kontralaterale Seite zu
verzeichnen war (Gruppe 6 – P). Tiere, bei denen die Neuregulin1-β1-Behandlung sechs
Stunden postoperativ (Gruppe 6 – N) begonnen worden war, wiesen einen rechtsseitigen
Zellgehalt von 61,3% ± 3,0% auf. Wurde Neuregulin1-β1 erstmals nach 48 Stunden
verabreicht (Gruppe 6 – vN), ergab sich ein Zellgehalt von 59,6% ± 6,0%. Somit war
der Zellgehalt in beiden Gruppen sigifikant erhöht (jeweils p < 0,001).
Die intraperitoneale Gabe von Neuregulin1-β1 in Plazebo-operierten Kontrolltieren
führte zur Steigerung der Neuronenzahl auf 5468,3 ± 53,7 gegenüber der
Kontrollgruppe (4686,0 ± 51,1), erklärbar durch die Induktion eines dopaminergen
Phänotyps in präexistenten Zellen. Der Zellgehalt wurde als Prozentzahl der
kontralateralen, unlädierten Seite ausgedrückt, um zu zeigen, dass der gefundene Effekt
durch Neuregulin1-β1 nicht auf diese Induktion zurückzuführen ist. In einer weiteren
Färbung wurden die Zellzahlen bestätigt.
Weiterhin schützt Neuregulin1-β1 signifikant (p < 0,001) vor striatalem dopaminergem
Faserdichteverlust (75,2% ± 5,6% Fasergehalt der Gruppe 6 – N bei 48,0% ± 4,7% der
Gruppe 6 – P). Auf funktionaler Ebene zeigte die Neuregulin1-β1-Behandlung eine
Reduktion des durch 6-OHDA hervorgerufenen Rotationsverhaltens der Tiere (2,4 ± 0,6
Umdrehungen pro Minute). In der Gruppe 6 – N ergab sich mit 1,1 ± 0,6 Umdrehungen
pro Minute kein signifikanter Unterschied gegenüber der Kontrollgruppe mit 0,4 ± 0,2
Umdrehungen. Ein nicht-signifikanter Effekt zeigte sich auch, wenn Neuregulin1-β1
erst nach 48 Stunden verabreicht worden war (1,9 ± 0,4 Umdrehungen pro Minute).
Da eine symptomatische Therapie bislang die einzige Behandlungsoption des IPS
darstellt, wächst in letzter Zeit zunehmend das Bemühen, eine den
Degenerationsprozess verzögernde oder aufhaltende neuroprotektive Therapie zu
entwickeln. Neuregulin1-β1 ist fähig die Bluthirnschranke zu passieren. Für alle bisher
untersuchten Neurotrophine mit neuroprotektiven Eigenschaften für die dopaminergen
Nervenzellen der Substantia nigra konnte bislang keine Bluthirnsschrankengängigkeit
bei systemischer Gabe gezeigt werden.
Die Behandlung mit Neuregulin1-β1 zeigte im Rahmen der vorliegenden Arbeit potente
neuroprotektive Eigenschaften auf das nigrostriatale dopaminerge System. |
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| DOI: | 10.17192/z2014.0700 |