Die Rolle der Kynureninsäure bei der Alzheimer Demenz

Die Alzheimer-Erkrankung ist eine neurodegenerative Demenzerkrankung, für die bisher keine kurative Therapie entwickelt werden konnte. Im Jahr 2007 lag die weltweite Prävalenz bei 29 Millionen (Brookmeyer et al. 2007). In der Pathogenese der Erkrankung stehen die Bildung von Aβ Plaques sowie intra-z...

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Main Author: Steiner, Levke
Contributors: Dodel, R. (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2014
Nervenheilkunde
Subjects:
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Description
Summary:Die Alzheimer-Erkrankung ist eine neurodegenerative Demenzerkrankung, für die bisher keine kurative Therapie entwickelt werden konnte. Im Jahr 2007 lag die weltweite Prävalenz bei 29 Millionen (Brookmeyer et al. 2007). In der Pathogenese der Erkrankung stehen die Bildung von Aβ Plaques sowie intra-zelluläre Neurofibrillenbündel im Vordergrund. Neben diesen histopatho-logischen Korrelaten spielt vor allem die Neuroinflammation eine bedeutende Rolle (Krause und Muller 2010). Kynureninsäure entsteht im Kynureninstoffwechselweg, welcher eine zentrale Stellung im Tryptophanabbauweg einnimmt. Die Kynureninsäure gilt als endo-gener Antagonist des α7nAChR. Ihr wird in der Literatur eine neuroprotektive Rolle zugewiesen (Gulaj et al. 2010). Zielsetzung dieser Arbeit war es anhand verschiedener in vitro Experimente darzustellen, ob bzw. inwiefern die Kynureninsäure einen Einfluss Aβ-stimulierte Mikrogliazellen ausübt. Zu Beginn der Arbeit wurde eine mögliche Regulierbarkeit der α7nACh Rezeptorexpression durch die Kynureninsäure mit der Western-Blot-Methodik untersucht. Das angewandte Methodenspektrum umfasste zusätzlich MTT-Assays und fluoreszenzmarkierte Durchflusszytometrie zur Untersuchung der Zellviabilität und des Apoptoseverhaltens sowie Zytokin-ELISAs und NO-Assays zur Detektion freigesetzter proinflammatorischer Zytokine und NO. Zudem wurde die mikrogliale Phagozytose von Aβ mit einer fluoreszenz- markierten Durchflusszytometrie untersucht und mittels Western-Blotting verifiziert. Des Weiteren wurde die Konzentration der Kynureninsäure in Serumproben von Patienten mit AD und von einer Kontrollgruppe mit einem Kynureninsäure-ELISA bestimmt. Bei der Auswertung der Ergebnisse konnte in vitro ein protektiver Einfluss der Kynureninsäure auf Aβ-stimulierte Mikrogliazellen detektiert werden. In Bezug auf die Toxizität konnte die Apoptoserate durch Ko-Inkubation mit KA signifikant reduziert werden. Zudem konnte gezeigt werden, dass die KA in der Lage ist, die Aβ-induzierte Freisetzung von TNF-α signifikant und von IL-6 und NO in der Tendenz zu senken. Die mikrogliale Phagozytose von Aβ konnte durch die Ko-Stimulation mit KA signifikant um ein Drittel reduziert werden. Im Kynureninsäure-ELISA konnten keine Unterschiede der KA-Konzentration in den Seren von AD und Kontrollen gesehen werden. Durch die Senkung proinflammatorischer Zytokine und die Reduktion mikroglialer Aβ-Aufnahme greift die KA jedoch wesentlich in den Zellstoffwechsel ein, bedingt somit eine geringere Neuroinflammation und senkt konsekutiv den mikroglialen Zelluntergang. Im Ausblick wäre es interessant die Wirkung der KA auf Aβ-stimulierte primäre Mikrogliazellen zu untersuchen.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2014.0589