Entwicklung neuer selektiver inverser Agonisten für PPARβ/δ
Ausgehend von einem Screening mit zehn Hits wurde eine neue Grundstruktur für inverse PPARβ/δ-Agonisten identifiziert. Anhand einer auf diesem Grundgerüst basierenden systematischen Struktur-Aktivitäts-Studie mit über 80 synthetisierten Verbindungen wurden mehrere funktionelle Merkmale identifizi...
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| Main Author: | |
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2013
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Ausgehend von einem Screening mit zehn Hits wurde eine neue Grundstruktur für inverse
PPARβ/δ-Agonisten identifiziert. Anhand einer auf diesem Grundgerüst basierenden
systematischen Struktur-Aktivitäts-Studie mit über 80 synthetisierten Verbindungen wurden
mehrere funktionelle Merkmale identifiziert, die entscheidend für die PPARβ/δ-Affinität
sind. Durch Kombination dieser Merkmale wurde ein neuer, selektiver und mit einem IC50
von 9.5 nM hochaktiver, inverser Agonist für PPARβ/δ entwickelt (46). Dieser Ligand stellt
zudem mit seiner oralen Bioverfügbarkeit in der Maus von 72 % und einer Halbwertszeit von
10 h den ersten literaturbekannten inversen Agonisten für PPARβ/δ dar, der für eine
Anwendung im Tiermodell geeignet ist.
Darüber hinaus wurden zwei verschiedene Strategien verfolgt, um Informationen über den
Bindungsmodus dieses Liganden zu erhalten, die Proteinkristallisation und die
Photoaffinitätsmarkierung. Zu diesem Zweck wurden ausreichende Mengen an Protein
exprimiert und aufgereinigt, so dass mehrere Kristallisationsscreens durchgeführt werden
konnten. Zeitgleich wurde ein Photoaffinitätsligand entwickelt und synthetisiert, um mithilfe
der Photoaffinitätsmarkierung die ungefähre Bindungsposition des Liganden zu
identifizieren. Da das verwendete Protein jedoch sehr schnell aggregierte, konnte mit
keinem dieser Ansätze eine Information über den Bindungsmodus erhalten werden. |
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| DOI: | 10.17192/z2014.0249 |