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Einfluss von TIMP-3 auf den Verlauf der experimentellen allergischen Enzephalomyelitis
Im Rahmen dieser Dissertation wurden die Effekte des Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinases (TIMP-3) auf den Verlauf der experimentellen allergischen Enzephalomyelitis (EAE) untersucht, die als ein Tiermodell für die Multiple Sklerose (MS) eingesetzt wird. Das TIMP-3-Protein gilt als ein pote...
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| Main Author: | |
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2013
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Im Rahmen dieser Dissertation wurden die Effekte des Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinases (TIMP-3) auf den Verlauf der experimentellen allergischen Enzephalomyelitis (EAE) untersucht, die als ein Tiermodell für die Multiple Sklerose (MS) eingesetzt wird. Das TIMP-3-Protein gilt als ein potenter Inhibitor von Matrix-Metallproteinasen und reguliert neben der Angiogenese die apoptotische Kaskade. Es wurden aktiv und passiv induzierte EAE-Experimente mit TIMP-3-defizienten (TIMP-3-/--) und Wildtyp- (WT-)Mäusen durchgeführt. Im akuten Stadium der EAE konnten klinisch keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden untersuchten Tierlinien nachgewiesen werden. Es zeigte sich eine signifikant gestörte Remission der klinischen Symptome bei TIMP-3-/--Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen (*p≤0,05). Histopathologische Untersuchungen zeigten im späten Stadium der EAE die persistierenden, nahezu komplett demyelinisierten Herde im Rückenmark der TIMP-3-/--Mäuse. Das Ausmaß der Remyelinisierung wurde mit einem Proliferationsassay für proliferierende oligodendrogliale Vorläuferzellen (Progenitoren) untersucht. Bei TIMP-3-/--Mäusen ergab sich eine reduzierte intra- und periläsionale Dichte dieser Zellen. Diese spielen eine entscheidende Rolle bei der effizienten Remyelinisierung. Außerdem zeigte sich übereinstimmend mit morphologischen Untersuchungen eine gesteigerte Expression von ADAM-17 und Caspase-3 auf mRNA-Ebene im Rückenmark von TIMP-3-/--Mäusen. Die TNF-ELISA-Untersuchung von Proteinextrakten aus dem Rückenmark ergab höhere Konzentrationen von löslichem TNF bei TIMP-3-/--Mäusen im Vergleich zu WT-Mäusen, welcher über den Tumor Necrosis Factor Receptor 1 (TNFR1) eine oligodendrogliale Apoptose induziert. Parallel wiesen die TIMP-3-/--Mäuse im Rückenmark geringe Mengen des membranösen TNF auf, der über den Tumor Necrosis Factor Receptor 2 (TNFR2) die Proliferation oligodendroglialer Progenitoren stimuliert. Diese Ergebnisse zeigen, dass TIMP-3 für die Remyelinisierung im Rückenmark bei der EAE wichtig ist. Die fehlende Remission in TIMP-3-/--Mäusen geht dabei mit einer veränderten TNF Aktivierung einher, die möglicherweise zur gestörten Remyelinisierung mit beiträgt, indem sie die Dichte an oligodendroglialen Vorläuferzellen beeinflusst. Diese Arbeit trägt zu einem besseren Verständnis der Remyelinisierung bei und kann möglicherweise zu neuen therapeutischen Ansätzen für Patienten mit MS führen. |
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| DOI: | 10.17192/z2013.0325 |