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Verwendung metallorganischer Verbindungen als Inhibitoren für Serinproteasen
Organometallische Verbindungen sind in der Lage durch Ausweitung der Koordinationszahl im Vergleich zu rein organischen Verbindungen globuläre dreidimensionale Strukturen auszubilden. MEGGERS et al. nutzten diese Fähigkeit der Metallkomplexe, um das aktive Zentrum von Enzymen aus der Kinasefamilie o...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2013
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Organometallische Verbindungen sind in der Lage durch Ausweitung der Koordinationszahl im Vergleich zu rein organischen Verbindungen globuläre dreidimensionale Strukturen auszubilden. MEGGERS et al. nutzten diese Fähigkeit der Metallkomplexe, um das aktive Zentrum von Enzymen aus der Kinasefamilie optimal auszufüllen.
In dieser Arbeit wurde das Design organometallischer Serinprotease-Inhibitoren enwickelt und untersucht. Das Metallzentrum hatte zum einen strukturgebende Aufgaben, zum anderen wurde auch die spezielle Reaktivität von Polypyridyl-Rutheniumkomplexen hinsichtlich ihrer Photochemie ausgenutzt.
Verschiedene basische und nicht-basische Liganden wurden synthetisiert und in pseudo-oktraedrische sowie oktaedrische Metallkomplexe überführt. Aus verschiedenen basischen Komplexen wurde ein enantiomerenreiner Phenylpyridin-Iridiumkomplex mit einem IC50 für Trpysin von 1.01 μmol/L als potentester Inhibitor identifiziert. Unter Verwendung nicht-basischer Inhibitoren wurde mit einem Halbsandwichkomplex ein Inhibitor erhalten, der Thrombin mit einem IC50 von 40 μmol/L in der gleichen Größendordnung wie die basischen Amidininhibitoren hemmt.
Der potenteste Inhibitor wurde unter Berücksichtigung der besonderen Reaktivität von Polypyridyl-Rutheniumkomplexen erhalten. Diese produzieren unter Belichtung Singulett Sauerstoff, der in der Lage ist bestimmte Aminosäuren unter physiologischen Bedinungen selektiv zu schädigen. Auf diese Weise konnte nach 120 min Belichtung ein Inhibitor mit einem IC50-Wert von 101 nmol/L erhalten werden. |
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| DOI: | 10.17192/z2013.0245 |