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Die Effekte des α7-nikotinergen Acetylcholin-Agonisten PNU-282987 und des nikotinergen Acetylcholin-Antagonisten Mecamylamin auf Neuroinflammation und Neurodegeneration im akuten MPTP-Mausmodell des Morbus Parkinson
Das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) zählt zu den häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen. Es ist pathogenetisch durch die Degeneration dopaminerger Neurone und eine begleitende Neuroinflammation in der Substantia nigra pars compacta (SNpc) gekennzeichnet. Die Ätiologie der Erkrankung ist tr...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2013
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) zählt zu den häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen. Es ist pathogenetisch durch die Degeneration dopaminerger Neurone und eine begleitende Neuroinflammation in der Substantia nigra pars compacta (SNpc) gekennzeichnet. Die Ätiologie der Erkrankung ist trotz intensiver Forschung unbekannt. Ein kausaler Therapieansatz konnte bisher nicht gefunden werden. Zunehmend gibt es Evidenz dafür, dass die durch aktivierte Mikroglia ausgelöste Neuroinflammation in der SNpc nicht nur Folge der dopaminergen Degeneration ist, sondern selbst zum Zelluntergang beiträgt. Bei Schädigung dopaminerger Neurone in der SNpc kommt es zur Mikroglia-Aktivierung. Aktivierte Mikroglia sezernieren eine Reihe pro-inflammatorischer und potentiell neurotoxischer Faktoren, darunter die Zytokine IL-1β, IL-6 und TNF-α, die wiederum dopaminerge Neurone schädigen können. Dieser Circulus vitiosus – auch als reaktive Mikrogliose bezeichnet – beschreibt eine sich selbst aufrechterhaltende Neurotoxizität, die zu einer fortschreitenden Neurodegeneration führt.
Bei schweren Infektionen hat der Körper die Möglichkeit, das Ausmaß der Inflammation über den inflammatorischen Reflex des autonomen Nervensystems zu regulieren. Dessen efferenter Arm wird als cholinerger anti-inflammatorischer Signalweg bezeichnet. Wichtiger Bestandteil dieses Signalwegs ist der α7-nikotinerge Acetylcholin (α7-nACh)-Rezeptor, der auf Immunzellen wie Mikroglia exprimiert wird. Seine Aktivierung führt u.a. zu einer Hemmung der NFκB-Translokation in den Zellkern, zur Aktivierung des Jak2/STAT3-Signalwegs und in der Folge zu einer verminderten Produktion pro-inflammatorischer Zytokine. In experimentellen Modellen verschiedener entzündlicher Erkrankungen konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung dieses Signalwegs die Inflammation eindämmen und das Überleben verbessern kann.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu untersuchen, ob die Neuroinflammation in der SNpc über diesen Signalweg beeinflussbar ist und ob dies einen möglichen Therapieansatz des IPS darstellen könnte. Anhand des akuten MPTP-Mausmodells wurden die Effekte des selektiven α7-nACh-Agonisten PNU-282987 und des nACh-Antagonisten Mecamylamin auf Neuroinflammation und dopaminerge Neurodegeneration untersucht.
Das MPTP-Mausmodell ist das am häufigsten verwendete Tiermodell der Parkinson-Erkrankung. MPTP ist ein Neurotoxin, das selektiv dopaminerge Neurone in der SNpc zerstört und zum Parkinson-Syndrom führt. Die relativ hohe Dosierung der hier angewandten akuten MPTP-Intoxikation (4x 20mg/kg Körpergewicht intraperitoneal im Abstand von 2 Stunden) führt zudem zu einer ausgeprägten Neuroinflammation. Um das Ausmaß der Neuroinflammation zu beurteilen, wurden die striatalen Konzentrationen der pro-inflammatorischen Zytokine IL-1β, IL-6 und TNF-α sowie des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 mittels ELISA bestimmt. Die Anzahl aktivierter Mikroglia in der SNpc wurde immunhistochemisch erfasst. Die Auswirkungen der Behandlung auf die dopaminerge Neurodegeneration wurden anhand der Anzahl immunhistochemisch nachgewiesener dopaminerger Neurone in der SNpc untersucht. Zudem wurden die striatalen Konzentrationen von Dopamin, 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) und Homovanillinsäure ebenso wie der Dopamin-Umsatz bestimmt. Mögliche Auswirkungen auf das motorische Verhalten der Tiere sollten mit Hilfe des Rotarod-Tests erfasst werden.
Die Behandlung mit PNU-282987 hat die Neuroinflammation in der SNpc im akuten MPTP-Mausmodell abgeschwächt, indem es die Mikroglia-Aktivierung vermindert und den MPTP-induzierten Konzentrationsanstieg von IL-1β und TNF-α reduziert hat. PNU-282987 konnte darüber hinaus den MPTP-bedingten dopaminergen Zelluntergang in der SNpc sowie den striatalen Dopaminmangel reduzieren. Auch die Konzentration von DOPAC wurde erhöht. Die neuroprotektive Wirkung von PNU-282987 ist wahrscheinlich auf sein anti-inflammatorisches Potential zurückzuführen. Allerdings ist nicht auszuschließen, dass PNU-282987 auch über eine Modulation der Neurotransmitter-Freisetzung gewirkt haben könnte. Immerhin findet sich der α7-nACh-Rezeptor auch auf präsynaptischen Neuronen im Striatum, wo er als ligandengesteuerter Calciumkanal fungiert. Die Gabe des nACh-Antagonisten Mecamylamin führte wider Erwarten ebenfalls zu einer reduzierten Neuroinflammation. Allerdings wirkte Mecamylamin nicht neuroprotektiv, was möglicherweise auf seine Eigenschaften als unselektiver Antagonist an nACh-Rezeptoren zurückzuführen ist.
Die Ergebnisse dieser Studie bekräftigen die Annahme, dass ein zentraler cholinerger anti-inflammatorischer Signalweg existiert, und demonstrieren das therapeutische Potential einer Aktivierung des α7-nACh-Rezeptors in der Behandlung des IPS. |
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| DOI: | 10.17192/z2013.0157 |