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Pertussistoxin-sensitive Signalwege von alpha-MSH und AgRP an Melanocortin-4-Rezeptoren
Der Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R) ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GP- CR), dessen Signaltransduktion von zentraler Bedeutung für die Regulation der Körpergewichtshomöostase im Hypothalamus ist. Mutationen im MC4R sind die häufigste monogenetische Ursache für Adipositas. Bislang wurde die...
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| 1. Verfasser: | |
|---|---|
| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2012
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Der Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R) ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GP-
CR), dessen Signaltransduktion von zentraler Bedeutung für die Regulation der
Körpergewichtshomöostase im Hypothalamus ist. Mutationen im MC4R sind
die häufigste monogenetische Ursache für Adipositas. Bislang wurde die Signal-
wirkung des MC4R ausschließlich seiner Gs-Kopplung und dadurch bedingten
cAMP-Akkumulation zugeschrieben. Der endogene MC4R-Agonist „Ð-Melanozyten-
stimulierendes Hormon“ (Ð-MSH) wirkt anorexigen über eine Gs-Protein-bedingte
Steigerung der cAMP-Produktion. In Übereinstimmung hiermit ist die Mutation
D90N des MC4R, welche keine Gs-Proteine aktiviert, assoziiert mit einer ausgepräg-
ten Adipositas. Eine Besonderheit des MC4R ist das Vorkommen von endogenen
Antagonisten: „Agouti-related Protein“ (AgRP) wirkt zum einen durch die Blockade
der Ð-MSH-Wirkung indirekt orexigen, kann aber auch in Abwesenheit von Ð-MSH
basale cAMP-Spiegel erniedrigen. Daher wird AgRP auch eine inverse agonistische
Wirkung zugesprochen. Interessanterweise ist weder die physiologische Bedeutung
dieser Wirkung bekannt, noch sind die dazu führenden Mechanismen verstanden.
Zur Untersuchung der detaillierten molekularen Wirkung von Ð-MSH und AgRP
auf den MC4R wurde die G-Protein-Aktivierung mittels GTPÒ35S-Assay, sowie die
cAMP-Akkumulation mittels cAMP-Assay in HEK293-Zellen und GT1-7-Zellen un-
tersucht. Überraschenderweise konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass neben Ð-
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5. Zusammenfassung
MSH auch AgRP G-Proteine aktiviert und somit agonistisch am MC4R wirkt. Diese
AgRP-bedingte G-Protein-Aktivierung war PTX-sensitiv, welches die aktivierten G-
Proteine als Gi/o-Proteine kennzeichnet. Auch die Aktivierung von PTX-sensitiven
G-Proteinen an der Gs-defizienten D90N-Mutation belegt die Involvierung von Gi/o-
Proteinen bei der Signaltransduktion des MC4R im Allgemeinen. Somit konnte in
dieser Arbeit eine duale Kopplung des MC4Rs an Gi/o- und Gs-Proteine in einem
endogenen Zellsystem etabliert werden. AgRP ist in der Lage selektiv Gi/o-Proteine
zu aktivieren und damit aktiv, Ð-MSH-unabhängig die Körpergewichtshomöostase
zu regulieren. Neben diesem wichtigen Befund für das Melanocortinsystem, besitzt
die Definition der AgRP-Wirkung, als endogen vorkommender funktional selektiver
Agonist an einem etablierten GPCR, große Bedeutung für das Verständnis dieser
Rezeptorfamilie im Allgemeinen. |
|---|---|
| DOI: | 10.17192/z2012.0970 |