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Entwicklung strukturell neuartiger Typ II FAS-Inhibitoren als Wirkstoffe gegen multiple Entwicklungsstadien von Apicomplexa und Entwicklung potenzieller Bid-Inhibitoren als Wirkstoffe gegen neuronalen Zelltod
Infektionen durch Apicomplexa zählen sowohl zu den häufigsten parasitären Erkrankungen als auch zu den häufigsten globalen Todesursachen des Menschen. Zu diesem Stamm gehören neben mehreren tausend weiteren Protozoen die Erreger der Malaria (Plasmodium spp.) und der Toxoplasmose (Toxoplasma gondii)....
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2012
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Infektionen durch Apicomplexa zählen sowohl zu den häufigsten parasitären Erkrankungen als auch zu den häufigsten globalen Todesursachen des Menschen. Zu diesem Stamm gehören neben mehreren tausend weiteren Protozoen die Erreger der Malaria (Plasmodium spp.) und der Toxoplasmose (Toxoplasma gondii). Die Parasiten zeigen einen Generationswechsel mit komplexen asexuellen und sexuellen Entwicklungszyklen in verschiedenen Wirten. Inhibitoren der Fettsäuresynthese stellen hervorragende potenzielle Wirkstoffe gegen Infektionskrankheiten durch Apicomplexa dar: In diesen Organismen erfolgt die Synthese von Fettsäuren, wie in Pflanzen und Bakterien, durch separate Enzyme (Typ II FAS). Säugetiere verwenden dagegen zur Synthese von Fettsäuren ein großes, multifunktionales Enzym (Typ I FAS). Um einen derartigen Wirkstoff zu entwickeln, wurde zunächst ein Screening einer virtuellen Datenbank durchgeführt. Aus den Ergebnissen wurden acht strukturell heterogene potenzielle Inhibitoren ausgewählt und synthetisiert. Von diesen ist ein Salicylsäureamidderivat in niedriger mikromolarer Konzentration im zellbasierten Assay sowohl gegen intraerythrozytäre P. falciparum als auch gegen T. gondii Tachyzoiten wirksam. Im Folgenden gelang es, strukturbasiert Naphthoxyderivate mit einer verbesserten Wirkung sowohl gegen das Blut- als auch gegen das Leberstadium eines Malariaerregers zu entwickeln. Das aktivste Derivat ist sowohl im Blut- als auch im Wirkstadium in vitro dem in der Therapie etablierten Primaquin deutlich überlegen. Gleichzeitig eine dieser Verbindungen eine IC50 von unter 1 µM gegen T. gondii.
Proliferation und Zelltod im Gewebe von Säugetieren sind gewöhnlich im Gleichgewicht. Der physiologische Zelltod von Neuronen tritt ausschließlich im Rahmen der pränatalen Entwicklung oder als pathologischer Prozess auf Grund von Krankheit auf. Programmierter neuronaler Zelltod wird mit dem pathologischen progredienten Verlust von Neuronen bei der Alzheimer-Krankheit, Parkinson und auch mit ischämischem oder traumatischem Insult in Verbindung gebracht. Der neuroprotektive Bid-Inhibitor BI-6C9 wurde von der Arbeitsgruppe von Maurizio Pellecchia entwickelt. Im Gegensatz zu den Ergebnissen aus in vitro Versuchen lässt sich jedoch in Tiermodellen für akute neuronale Schädigung kein protektiver Effekt für BI 6C9 messen. Um metabolisch labile Strukturelemente der Verbindung, die für die fehlende Wirkung von BI-6C9 in vivo verantwortlich sein können, zu substituieren, wurden strukturell heterogene kleine Moleküle entwickelt. Zunächst wurden Strukturelemente von BI-6c9 identifiziert, die für die pharmakologische Wirkung essenziell sind. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass sich einzelne, metabolisch labile Strukturelemente durch Bioisostere ersetzen lassen. Auf diese Weise wurden drei heterogene Substanzklassen mit neuroprotektiver Wirkung identifiziert. Eine dieser Verbindungen wurde zu einem Wirkstoff optimiert, der Ht-22 Zellen in niedriger mikromolarer Konzentration vor dem Zelltod schützt. |
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| DOI: | 10.17192/z2012.0378 |