Immunzytologie bei Patienten mit Klinisch Isoliertem Syndrom verdächtig auf Multiple Sklerose

EINLEITUNG: Das Klinisch-Isolierte-Syndrom (CIS) bezeichnet das Auftreten eines ersten fokal-neurologischen Defzits für mindestens 24 Stunden und ist verdächtig für die Entwicklung einer Multiplen Sklerose (Kappos u. a. 2006). Neben autoreaktiven, proinflammatorischen T-Zellen (Bhat, Steinman 2009),...

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Main Author: Elzer, Johannes Till
Contributors: Tackenberg, Björn (Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2012
Nervenheilkunde
Subjects:
CIS
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:EINLEITUNG: Das Klinisch-Isolierte-Syndrom (CIS) bezeichnet das Auftreten eines ersten fokal-neurologischen Defzits für mindestens 24 Stunden und ist verdächtig für die Entwicklung einer Multiplen Sklerose (Kappos u. a. 2006). Neben autoreaktiven, proinflammatorischen T-Zellen (Bhat, Steinman 2009), spielen auch andere Komponenten des zellulären Immunsystems wie B-Zellen, Plasmazellen, Monozyten und Makrophagen des eine wichtige Rolle in der Pathogenese (Schneider-Hohendorf u. a. 2010; Kuenz u. a. 2008; Walter u. a. 2006). Insbesondere CD25high regulatorische T-Zellen sind aufgrund einer gestörten Effektorfunktion bei der MS involviert (Venken u. a. 2010). Darüberhinaus existieren Hinweise auf eine Verminderung von VLA-4, ein Protein für die Diapedese über die Blut-Hirn-Schranke, auf TREG bei RR-MS (Stenner u. a. 2008). Somit ist die Aufrechterhaltung einer Immunhomöostase über die humoralen Kompartimente von großer Wichtigkeit für Initiierung und Kontrolle der entzündlichen Reaktion im ZNS (Engelhardt, Ransoho 2005; Feger u. a. 2007a). Sowohl als Prediktor in Bezug auf Häufigkeit und Schwere konsekutiver Schübe als auch für den späteren Grad der Behinderung werden magnetresonanztomografische Befunde benutzt (Brex u. a. 2002; Kappos u. a. 2006). Die vorliegende Arbeit untersucht die Fragestellung, ob eine Dysbalance zwischen Blut- und Liquorkompartiment bei Patienten mit CIS besteht und ob die zentralnervöse Entzündung, gemessen anhand der Läsionslast im cMRT, korreliert. MATERIAL: Blut- und Liquorproben von 64 unbehandelten Patienten mit CIS, 18 mit MS und 43 mit anderen, nicht-entzündlichen neurologischen Krankheiten (ANK) wurden mit Antikörpern gegen CD3, CD4, CD8, CD14, CD16, CD19, CD20, CD25, CD27, CD28, CD45RA, CD49d, CD62L und CD138 gefärbt und durchflußzytometrisch gemäß publizierter Methoden untersucht (Tackenberg u. a. 2007). Die kumulative T2-hyperintense Läsionslast wurde von allen Patienten mit CIS bestimmt (standardisiertes "MS Programm" mit dem Wichtungen sag. T2 FS, ax. T1 SE, ax. FLAIR, ax. PD und T2, ax. T1 SE + KM) und mit dem Quotienten der Häufigkeit bestimmter Leukozytensubpopulationen im Blut- und Liquor korreliert. Weiterhin wurde der EDSS-Score bei Diagnosestellung erhoben und eine ROC-Analyse bei divergierenden Quotienten durchgeführt. Bei einer Subgruppe der CIS-Patienten (n=18) wurde die mittlere Fluoreszenintensität (MFI) für VLA-4 (CD49d) für verschiedene Expressionsniveaus von CD25 auf CD4+ T-Lymphozyten bestimmt. Ergebnisse Signifikante Unterschiede der Quotienten fanden sich für regulatorische T-Zellen, reife B-Zellen, Memory BZellen und CD16+ Monozyten im Vergleich von Patienten mit CIS und ANK. Bei den selben Zellpopulationen ergab die ROC-Analyse der Quotienten signifikante Werte und es konnte ein Grenzwert errechnet werden, um zwischen krank und gesund zu diskriminieren. Eine positive Korrelation mit der kranialen Läsionslast fand sich für regulatorische T-Zellen (r=0,68) und Plasmazellen (r=0,55), eine negative Korrelation für CD4+ Thymusemigranten (r=-0,53). Die beste Korrelation wurde meist für die Stratifizierung nach sehr frühem CIS erreicht (weniger 7 Läsionen). Die MFI für VLA-4 auf CD4+CD25lo-hi Lymphozyten im PBL und CSF war signifikant höher bei Patienten mit ANK als bei CIS. DISKUSSION: Im Gegensatz zu Kontrollpersonen ist bei CIS Patienten der relative Anteil von regulatorischen CD4+ T-Zellen im Liquorkompartiment im Vergleich zum peripheren Blut signifikant erniedrigt und bei reifen B-Zellen, Memory B-Zellen und CD16+ Monozyten erhöht. Neben einer exekutiven Dysfunktion für regulatorische T-Zellen (Venken u. a. 2006) scheint auch ein quantitativer Defekt vorzuliegen, verantwortlich ist möglicherweise eine reduzierte Expression des Zelladhäsionsmolekül VLA-4 auf Lymphozyten bei Patienten mit CIS. Bei Patienten im frühen Stadium haben regulatorische Zellen im Liquor möglicherweise einen antiinflammatorischen Effekt und der Quotient kann einen labortechnischen Surrogatparameter für Diagnosestellung und Entzündungsaktivität darstellen. Die Korrelation des Quotienten für Plasmazellen mit der Läsionslast ist am ehesten als zufallsbedingt zu werten. Aus der Korrelation für naive Thymusemigranten ergibt sich eine denkbare Rolle in der frühen Pathogenese des CIS. Zusammenfassend scheint eine Dysbalance in der Immunhomöostase verschiedener in die Pathogenese involvierter Zellen beim CIS vorzuliegen, die möglicherweise auf Defekte in Zelladhäsionsmolekülen auf der Oberfläche zurückzuführen ist. Die Ausprägung des relativen Ungleichgewichts im Blut oder Liquor kann dabei das Ausmaß der zerebralen Entzündung im kranialen MRT bestimmen und eventuell zur Diagnosestellung benutzt werden.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2012.0203