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Oktaedrische Ruthenium(II)- und Rhodium(III)-Komplexe mit mehrzähnigen Liganden als Kinaseinhibitoren
Aufgabenstellung (gekürzt): Während klinisch zugelassene bioaktive Substanzen vornehmlich organische Moleküle sind, werden anorganische Verbindungen hauptsächlich wegen der Reaktivität des Metallzentrums wie in DNA-bindenden Cytostatika (z.B. Cisplatin) oder in Kontrastmitteln (z.B. Gd(III)-Komplex...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2012
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Aufgabenstellung (gekürzt):
Während klinisch zugelassene bioaktive Substanzen vornehmlich organische Moleküle sind, werden anorganische Verbindungen hauptsächlich wegen der Reaktivität des Metallzentrums wie in DNA-bindenden Cytostatika (z.B. Cisplatin) oder in Kontrastmitteln (z.B. Gd(III)-Komplexe) eingesetzt. Eine weitere Anwendung wurde von Meggers et al. im Jahre 2004 etabliert, in der erstmals stabile und kinetisch inerte Metallkomplexe als Kinaseinhibitoren publiziert wurden. In diesen erfüllt das Metallzentrum ausschließlich strukturelle Funktionen und bildet mit verschiedenen organischen Liganden rigide und komplexe Strukturen. Abgeleitet vom natürlichen Kinaseinhibitor Staurosporin dient ein Pyridocarbazol als Pharmakophor-Ligand, während das Metallzentrum mit den vier verbliebenen Koordinationsstellen Raum für Modifikationen bietet. In den vergangenen Jahren wurden mit dieser Strategie mehrere potente und selektive Kinaseinhibitoren dargestellt.
Die ersten metallorganischen Kinaseinhibitoren waren Halbsandwich-Komplexe mit einem Cyclopentadienyl und einem einzähnigen Liganden. Diese Komplexe ließen sich in wenigen Schritten herstellen, boten jedoch nur begrenzt viele Strukturmöglichkeiten.
In weiteren Arbeiten wurden oktaedrische Komplexe mit vier variablen Koordinationsstellen A–D hervorgebracht. Mit diesen wurde die Darstellung von sehr komplexen Strukturen ermöglicht, welche mit denen von größeren Naturstoffen vergleichbar sind. Allerdings wurden auch gleichzeitig neue synthetische Herausforderungen geschaffen. Während von Halbsandwich-Komplexen stets ein Enantiomerenpaar gebildet wird, steigt die Zahl an möglichen Stereoisomeren in oktaedrischen Komplexen mit sechs einzähnigen Liganden auf bis zu 30. Mit einem zweizähnigen Pyridocarbazol und vier einzähnigen Liganden bleiben immer noch bis zu 24 mögliche Stereoisomere. Diese hohe Zahl an verschiedenen Konfigurationen ist natürlich nicht attraktiv für die gezielte Synthese von bioaktiven Verbindungen.
Aufgabe dieser Arbeit war die Entwicklung von neuen mehrzähnigen Liganden und deren möglichst selektive Einführung in Metallkomplexen. So sind z.B. mit acyclischen dreizähnigen Liganden bei fac-Koordination nur noch maximal zwölf Stereoisomere (sechs Diastereomere als Enantiomerenpaare) zu erwarten. Dreizähnige Liganden in mer-Koordination führen zu maximal vier Stereoisomeren (zwei Diastereomere als Enantiomerenpaare), vierzähnige Liganden zu höchstens zwölf verschiedenen Stereoisomeren (sechs Diastereomere als Enantiomerenpaare). Etwaige strukturelle Bedingungen sowie kinetische oder thermodynamische Effekte lassen zudem eine Bevorzugung von bestimmten Konfigurationen erwarten. Schließlich sollten die erhaltenen Komplexe auf ihre chemischen Eigenschaften und biologischen Aktivitäten gegenüber Proteinkinasen untersucht werden.
Mit den neuen mehrzähnigen Liganden sollten neben Proteinkinasen auch Lipidkinasen inhibiert werden. Hauptmerkmal der Lipidkinaseinhibitoren und gleichzeitig verantwortlich für die Selektivität gegenüber Proteinkinasen ist eine Methylgruppe an der Imidfunktion des Pyridocarbazols.
Seit Beginn der Arbeiten von Meggers et al. besteht das Problem, dass die Kinaseinhibitoren stets als racemische Gemische erhalten werden, wobei sich die Enantiomere in ihrer Aktivität stark unterscheiden können. Enantiomerentrennungen gelten allerdings als zeit- und kostenintensiv und halbieren zudem nochmals die Ausbeute. Erste Lösungsansätze zur asymmetrischen Synthese von einfachen Ru(II)-Komplexen wurden bereits in der Arbeitsgruppe etabliert. Jedoch war es bislang nicht möglich, diese Auxiliar-vermittelten Methoden auf eine enantioselektive Synthese von Kinaseinhibitoren umzusetzen. Aus diesen Gründen sollte versucht werden, mit Hilfe von chiralen mehrzähnigen Liganden ein zweites Stereozentrum in die Metallkomplexe einzuführen. Von den resultierenden Komplexen wären dann Diastereomere zu erwarten, welche sich kinetisch und thermodynamisch unterscheiden. Im Idealfall würden diese so begünstigt bzw. diskriminiert, dass nur ein enantiomerenreines Produkt entsteht.
Abschließend sollte untersucht werden, inwieweit sich die hier erworbenen Erkenntnisse und Methoden auf andere Projekte innerhalb der Arbeitsgruppe übertragen ließen. Von besonderem Interesse waren dabei Kinaseinhibitoren mit neuartigen Pharmakophorliganden, in die verschiedene mehrzähnige Liganden einzuführen waren. Auch solche Metallkomplexe sollten auf ihre chemischen Eigenschaften und biologischen Aktivitäten evaluiert werden. |
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| DOI: | 10.17192/z2012.0120 |