Graph-Based Approaches to Protein StructureComparison - From Local to Global Similarity

Die vergleichende Analyse von Protein-Strukturdaten ist ein zentraler Aspekt der strukturellen Bioinformatik. Das Heranziehen von struktureller Information erlaubt es, Rückschlüsse auf die Funktion unbekannter Proteine zu ziehen, besonders in Fällen, wo keine erkennbare Sequenzhomologie zu anderen Proteinen zu finden ist. Für die Funktion eines Enzyms ist die Faltungsstruktur vermutlich weniger bedeutsam als die strukturelle Konformation des katalytischen Zentrums oder der Oberflächenregionen, an denen die Interaktion mit Bindepartnern, Substraten und Liganden stattfindet. Eine vergleichende Analyse dieser Regionen ist daher besonders interessant um die Funktion eines Proteins zu ermitteln, da strukturelle Einschränkungen aufgrund der Anforderungen der katalysierten biochemischen Reaktion die Wahrscheinlichkeit einer strukturellen Ähnlichkeit erhöhen. Darüber hinaus ist die vergleichende Analyse von Proteinbindetaschen von besonderem Interesse in der pharmazeutischen Chemie, um mögliche Kreuzreaktivitäten zu erkennen und ein tieferes Verständnis für den Katalysemechanismus zu erlangen. Von einem algorithmischen Standpunkt betrachtet, kann der Vergleich struktureller Daten, oder allgemeiner, komplexer Objekte, durch unterschiedliche methodische Prinzipien angegangen werden. Globale Methoden zielen auf einen Vergleich der kompletten Struktur als Ganzes ab, während lokale Methoden das Problem auf den multiplen Vergleich lokaler Substrukturen verlegen. Vor dem Hintergrund des Vergleichs von Proteinstrukturen ist nicht a priori bekannt, welche Strategie sinnvoller ist. In dieser Dissertation wurden mehrere konzeptionell unterschiedliche algorithmische Ansätze basierend auf lokalen, globalen und semi- globalen Strategien entwickelt, mit dem Ziel strukturelle Daten, genauer, Proteinbindetaschen zu vergleichen. Die Verwendung von Graphen zur Modellierung von Proteinstrukturen hat eine lange Tradition in der strukturellen Bioinformatik. Seit einiger Zeit werden Graphen auch zur Modellierung von Proteinbindetaschen verwendet. Die Algorithmen, die hier entwickelt wurden, basieren auf diesem Modellierungskonzept, daher kann man diese Methoden vom informatischen Standpunkt aus auch als lokale, globale und semi-globale Ansätze zum Vergleich von Graphen auffassen. Die Algorithmen wurden hauptsächlich unter der Prämisse entwickelt, einen mehr approximativen Vergleich von Proteinbindetaschen zu erlauben um der strukturellen Dynamik von Proteinstrukturen Rechnung zu tragen. Eine Motivation dafür war es, unter Umständen weniger offensichtliche Ähnlichkeiten zu finden, die durch rigidere Methoden übersehen werden können. Die entwickelten Ansätze wurden anschließend auf verschiedenen typischen Problemen der strukturellen Bioinformatik angewendet und ihre Performanz zu untersuchen und zu vergleichen. Jeder der entwickelten Ansätze war in der Lage, Verbesserungen gegenüber bestehende Methoden basierend auf den gleichen Prinzipien zu erzielen. Ein weiterer wichtiger Aspekt dieser Arbeit war es, herauszufinden, welches methodische Konzept am besten geeignet ist für den Vergleich von Proteinbindetaschen. Dieser Frage wird im Rahmen dieser Dissertation nachgegangen.