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In vivo Glucagon-like Peptide 1 Rezeptorbildgebung mittels radiometallmarkiertem Exendin 4
Die Bauchspeicheldrüse ist als Gesamtorgan mit bildgebenden Verfahren wie Sonographie, MRT und Spiral-CT gut darstellbar. Der endokrine Anteil des Pankreas entzieht sich allerdings der bildgebenden Diagnostik. Die nichtinvasive Darstellung der β-Zellen ist somit von hoher wissenschaftlicher und...
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| Main Author: | |
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2012
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Die Bauchspeicheldrüse ist als Gesamtorgan mit bildgebenden Verfahren wie
Sonographie, MRT und Spiral-CT gut darstellbar. Der endokrine Anteil des
Pankreas entzieht sich allerdings der bildgebenden Diagnostik. Die nichtinvasive
Darstellung der β-Zellen ist somit von hoher wissenschaftlicher und
diagnostisch-klinischer Relevanz. Mit Hilfe der nicht-invasive Bildgebung könnte
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man u. a. die Frage klären, ob die Betazellmasse im frühen Stadium eines
Diabetes mellitus reduziert ist, kompensatorisch zunimmt und in welchem
Verhältnis die Betzellfunktion zur Betazellmasse steht.
Die nicht invasive Darstellung scheiterte bisher vorrangig an der Verfügbarkeit
eines spezifischen β-Zell-Tracers für die molekulare Bildgebung.
Auch für die Diagnostik von neuroendokrinen Tumoren (z.B. Insulinomen) wäre
eine in vivo Methode von großer Bedeutung. Insulinome sind meist gutartige,
solitär vorkommende neuroendokrine Tumoren, die sich von den β-Zellen des
Pankreas ableiten. Der leitlinienkonforme, multimodale Ansatz zum Nachweis
von Insulinomen fordert zeitaufwendige und invasive Methoden. Aus diesem
Grund würden Patienten von einer neuen, sensitiven und nicht-invasiven
Nachweismethode profitieren. Die Somatostatinrezeptorszintigraphie, die bei
anderen neuroendokrinen Tumoren etabliert ist, zeichnet sich bei Insulinomen
durch eine geringe Sensitivität aus, da 50% der Insulinome keine Somatostatin-
Rezeptoren der Subtypen 2 und 5 exprimieren. Insulinome besitzen aber zu
einem hohen Prozentsatz GLP-1-Rezeptoren, daraus erschließt sich die
Möglichkeit sie mit GLP-1 oder GLP-1-Analoga zu detektieren.
In der vorliegenden Arbeit wurde mittels 111In markiertem Exendin-4K40 DTPA
und 99mTc markiertem Exendin-4K40 HYNIC versucht, die GLP-1 Rezeptoren in
betazelldefizitären Diabetesmodellen an Nagern sowie in neuroendokrinen
Insulinomen in Rip1Tag2 Mäusen nachzuweisen und zu visualisieren.
Desweiteren versuchten wir in unserer Arbeitsgruppe die Abnahme der
Betazellmasse bei diabetischen Tieren visuell sichtbar und messbar zu machen.
Wir untersuchten C57Bl/6NCrl Mäuse, Wistar Unilever Ratten und Rip1Tag2
Mäuse. Die ersten beiden von uns untersuchten Tiermodelle (C57Bl/6NCrl
Mäuse und Wistar Unilever Ratten) erhielten zur Induktion eines Diabetes
mellitus eine einmalige intravenöse (i.v.) Injektion von 200mg/kg KG Alloxan
(ALX). 24h nach der Injektion von ALX lagen die Blutzuckerwerte über
200mg/dl, so dass die Tiere als diabetisch angesehen wurden. Dann erhielt
jedes Tier 18,5 MBq Exendin-4K40 DTPA mit 111In, bzw. 18,5 MBq Exendin-
4K40 HYNIC mit 99mTc. 4 Stunden nach der Injektion wurden die SPECT87
Aufnahmen und die MRT-Aufnahmen durchgeführt.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Organe mit einem spezifischen
Uptake in der Biodistribution wie Pankreas, Lunge und Nieren, im SPECT
ebenfalls gut sichtbar sind. Die Abnahme der Betazellmasse sowohl bei
diabetischen C57Bl/6NCrl Mäusen als auch bei Wistar Unilever Ratten konnte
mit dieser Methode nicht visuell sichtbar und messbar gemacht werden. Dies
lag in beiden Tiermodellen vor allem an der Überstrahlung des Pankreas durch
die hohe Aktivität in den Nieren. Das Pankreasgewebe konnte somit nicht mehr
in seiner Gesamtheit dargestellt werden und entzog sich dadurch der
Auswertbarkeit.
Das dritte von uns untersuchte Tiermodell sind Rip1Tag2 Mäuse, ein
Inzuchtstamm, der nach ca. 13-20 Wochen multiple Insulinome ausbildet. Jedes
Tier erhielt 18,5 MBq Exendin-4K40 DTPA mit 111In, bzw. 18,5 MBq Exendin-
4K40 HYNIC mit 99mTc. 4 Stunden nach der Injektion wurden die SPECTAufnahmen
und die MRT-Aufnahmen durchgeführt.
Die Insulinome konnten mit unserer Methode im Multipinhole SPECT/MRT gut
dargestellt werden. Nach den Daten der vorliegenden Arbeit erscheint eine
Szintigraphie mit 111In markiertem Exendin-4K40 DTPA und 99mTc markiertem
Exendin-4K40 HYNIC als aussichtsreich zur Detektion von Tumoren die an ihrer
Oberfläche GLP-1 Rezeptoren exprimieren.
Weitere präklinische Studien müssen jedoch durchgeführt werden, um die
Methode im Bezug auf den Nierenuptake zu verbessern und den möglichen
Nutzen für den Menschen zu untersuchen. Eine aus dieser Methode
resultierende Therapie von Insulinomen z.B. durch Radioligandentherapie wäre
für die Zukunft denkbar. Ein weiterer Nutzen der Betazellbildgebung könnte in
der Untersuchung der Betazellfunktion bei diabetischen Patienten unter der
Therapie mit Antidiabetika in klinischen Studien sein. Auch eine engmaschige
Überwachung von Risikopatienten oder eine individuelle Therapieanpassung
aufgrund der Betazellbildgebung sind in Zukunft denkbar, wenn die Problematik
des hohen Nierenuptake (z.B. durch Applikation geeigneter Pharmaka) gelöst
ist. |
|---|---|
| DOI: | 10.17192/z2011.0728 |