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Photochemische Linkerstrukturen zur laserinduzierten Wirkstofffreisetzung aus polymeren Intraokularlinsen
Der Katarakt oder auch Grauer Star genannt, ist eine Erkankung des Auges, in deren Verlauf sich durch verschiedene Faktoren die ursprünglich klare Augenlinse trübt. Schätzungen gehen davon aus, dass etwa 18 Millionen Menschen ihr Sehvermögen durch Katarakt verloren haben und jährlich etwa 2 Milli...
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| Main Author: | |
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2011
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Der Katarakt oder auch Grauer Star genannt, ist eine Erkankung des Auges, in deren
Verlauf sich durch verschiedene Faktoren die ursprünglich klare Augenlinse trübt.
Schätzungen gehen davon aus, dass etwa 18 Millionen Menschen ihr Sehvermögen
durch Katarakt verloren haben und jährlich etwa 2 Millionen Erkrankungen hinzukommen.
Das Hauptsymptom des Katarakts ist ein langsamer und schmerzloser Sehverlust.
Die Sehschärfe nimmt ab, die Blendempfindlichkeit nimmt hingegen zu und
die Umwelt wird zunehmend als verschwommen wahrgenommen. In fortgeschrittenem
Stadium ist der Katarakt als graue oder bräunliche Verfärbung im Auge zu
erkennen und der Patient erblindet.
Obwohl die genauen Auslöser noch immer Gegenstand der Forschung sind und der
Katarakt auch bei Kindern auftreten kann, gilt die Erkrankung mehrheitlich als alterungsbedingter
Effekt. Die einzige Behandlungmöglichkeit stellt die operative Entfernung
der natürliche Linse und ihr Ersatz durch eine künstliche polymere Intraokularlinse
(IOL) dar.
Eine in etwa 50 % der Fälle auftretende Komplikation dieser Methode ist der Nachstar
(sekundärer Katarakt)[1, 2]. Dabei migrieren im Auge befindliche Ephitelzellen
auf die IOL und den vorderen und hinteren Kapselsack, wodurch die Sicht wiederum
stark beeinträchtigt wird. Neben der Möglichkeit den Nachstar durch eine Laserkapsulotomie,
der nicht ungefährlichen thermischen Zerstörung der hinteren Wand des
Kapselsacks, zu behandeln, wird derzeit ein neuer Ansatz auf der Basis von photoinduzierterWirkstofffreisetzung
aus dem Linsenimplantat selbst untersucht.
Dabei wird ein therapeutischerWirkstoff gegen die Ephitelzellen an der Polymerlinse
über einen photochemischen Linker immobilisiert, der dann bei Bedarf durch eine
gezielte photochemische Spaltung freigesetzt wird. Da die Linkerspaltung auf einer
Cycloreversion eines Cyclobutanringes beruht, zu deren Spaltung über Ein-Photon-
Absorption (SPA) Licht der Wellenlänge < 300 nm benötigt wird und die Hornhaut
für dieseWellenlänge undurchlässig ist, muss die benötigte Energie über einen Zweiphotonenprozess
(TPA) zugeführt werden. Dies hat den Vorteil, dass die Wirkstofffreisetzung
durch die zwei einzustrahlenden Photonen räumlich genau kontrollierbar
ist.
Die vorliegende Arbeit konzentriert sich auf die synthetische Entwicklung und Optimierung
eines neuen Linkersystems zur Immobilisierung von 5FU, einem bereits im
Auge erprobten Zytostatikum, sowie der Effektivität der photochemischen Spaltung
der synthetisierten Linker-Wirkstoff-Konjugate und der Charakterisierung der Freisetzung
des Wirkstoffes aus dem fertigen Polymermaterial. Es wurden neben dem
bereits bekannten Coumarin sechs weitere Monomere als Linker synthetisiert und
getestet.
Coumarin stellt das bereits bekannte System für die Wirkstoffimmobilisierung dar,
brachte jedoch diverse Probleme für die Anwendung mit sich. Der Lactonring ist im
Dimer stark hydrolyseempfindlich, weshalb nicht sichergestellt werden kann, dass
das Coumarin im Hydrogel in wässriger Umgebung stabil ist. Als alternative Linker
wurden 1,1-Dimethylnaphtalenon, 1,2-Dihydronaphtalin, Stilben, Zimtsäure, 1,4-
Naphtochinon und Chalkon evaluiert. Dabei zeigte sich, dass insbesondere 1,1-Dimethylnaphtalenon,
aber auch Coumarin, Zimtsäure und 1,2-Dihydronaphtalin gegenüber
erhöhten Temperaturen instabil waren. Thermische Stabilität ist jedoch für
die Sterilisation durch Autoklavieren, der einzigen Sterilisationsmethode für hydrophile
Polymere, unbedingt erforderlich.
Nach denWoodward-Hoffmann-Regeln ist in diesem Falle die thermische [2+2]-Cycloreversion
verboten. Daher wurde die Reaktion am 1,1-Dimethylnaphtalenon-H5FUDimer
näher untersucht und der in diesem Fall nicht-konzertierte, sondern radikalische
Mechanismus mittels Radikalfängerreaktionen und ESR aufgeklärt und erstmals
bewiesen.
Diese Entdeckung ist für die Anwendung als Linkersystem zur Immobilisierung von
5FU recht ungünstig. Aus diesem Grund wurden weitere Polymere mit den temperaturstabilen
Linkern 1,4-Naphtochinon und Chalkon synthetisiert und analysiert.
Diese Polymermaterialien zeigten sich im Autoklavierungstest stabil.
Des weiteren wurde in dieser Arbeit eine generelle Vorschrift für die Synthese derartiger
wirkstoffbeladener Polymere entwickelt, die mit jeweils auf die Monomere
zugeschnittenen kleinen Modifikationen erfolgreich für Coumarin, 1,1-Dimethylnaphtalenon,
1,4-Naphtochinon und Chalkon durchgeführt wurde. Letztere drei Monomere
wurden genauer auf ihre photochemischen Eigenschaften, die 5FU-Freisetzung
aus dem Polymer und das Diffusionsverhalten aus dem Hydrogel untersucht.
Die Freisetzung von 5FU konnte für alle drei Polymere erfolgreich nachgewiesen werden.
Aufgrund der Anforderung der Autoklavierbarkeit der Polymermaterialien erwiesen
sich 1,4-Naphtochinon und Chalkon als die geeigneten Linker für 5FU. Zusätzlich
besitzen beide im Vergleich zu früher untersuchten Linkermolekülen einen
hohen Zwei-Photonen-Querschnitt, was vorteilhaft für die Laserfreisetzung ist, da
hier geringere Energien bzw. kürze Bestrahlungszeiten im Auge angewendet werden
können. |
|---|---|
| DOI: | 10.17192/z2011.0664 |