Photochemistry of Coumarin Functionalized Silica Nanoparticles and Photochemically Induced Drug Delivery Utilizing o-Nitrobenzyl Compounds

Within this work two different approaches to synthesize new composite materials for photochemical drug delivery and their potential application in IOLs were investigated. In the first part of this thesis the photochemical properties of coumarin functionalized silica nanoparticles were examined....

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Main Author: Kehrlößer, Daniel
Contributors: Hampp, Norbert (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2011
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Table of Contents: Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden zwei unterschiedliche Ansätze für die Herstellung neuer Composite Materialien zur photochemischen Wirkstofffreisetzung, sowie deren mögliche Anwendung in IOLs untersucht. Der erste Teil der Arbeit beschäftigte sich mit den photochemischen Eigenschaften Coumarin funktionalisierter SiO2-Nanopartikel. Es wurden zwei unterschiedliche Methoden zur Synthese verwendet. Zum einen wurden unter Anwendung der Stöber Synthese 45 nm große Partikel hergestellt, welche eine Coumarin Doppelschicht auf der Oberfläche aufwiesen und in ACN stabile Dispersionen bildeten. Zum anderen wurde das erst kürzlich von Yokoi et al. vorgestellte Protokoll[108] so modifiziert, dass mit einer Coumarin Monolage funktionalisierte SiO2-Nanopartikel mit einem Durchmesser von 16 nm hergestellt werden konnten, die in Wasser stabile Dispersionen ausbilden. Anschließenden photochemischen Untersuchungen zeigten, dass analog zur Photochemie in Lösung, [2π+2π] Cycloadditionen sowie [2π+2π] Cycloreversionen der Coumaringruppen auf der Oberfläche beobachtete werden können. Zunächst wurden zur weiteren Charakterisierung die Quantenausbeuten für die Cycloreversion bei 280 nm beider Partikelarten mit 0.27 bestimmt, die Hypothese bestätigend das die Photochemie auf der Oberfläche Partikelgrößen unabhängig ist. Untersuchungen zur Reversibilität der Reaktion förderten eine ungewöhnliche Wellenlängenabhängigkeit der Cycloreversionsreaktion zu Tage. Auf Grund der großen räumlichen Nähe der Coumaringruppen auf der Partikel Oberfläche ist es möglich das gespaltene noch photochemisch angeregte Moleküle sofort zurückreagieren, was eine Änderung der Reaktionsordnung zur Folge hat. Das entstehende Gleichgewicht zwischen Hin und Rückreaktion ist wellenlängenabhängig. Die große räumliche Nähe der Coumaringruppen hat auch eine um das zweitausendfache schnellere Dimersierung auf der Oberfläche zur Folge. Aufgrund dessen war die ursprünglich beabsichtigte Heterodimersierung mit dem Modell Wirkstoff 5FU vernachlässigbar gegenüber der Homodimerisierung der Coumarin auf der Oberfläche. Um eine ausreichende Wirkstoffbeladung zu realisieren wurde daher ein neuer Ansatz basierend auf einem bereits Wirkstoffbeladenen Funktionalisierungsreagenz entwickelt. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurde in einer vierstufigen Synthese, die in Ausbeute und Reaktionsdauer gegenüber der Literatur verbessert werden konnte, eine ortho-Nitrobenzyl basierende Verbindung zur photochemischen Wirkstofffreisetzung hergestellt. Untersuchungen der photochemischen Eigenschaften in Lösung ergaben eine Ein-Photon-Quantenausbeuten bei 266 nm von Φ = 0.27 sowie einen Zwei-Photonen-Querschnitt bei 532 nm von σ = 2.41 GM. Die erhaltenen Werte übertrafen die in der Literatur bekannten Ergebnisse für ähnliche Verbindungen und waren mit denen anderer photochemischer Systeme zur Wirkstofffreisetzung vergleichbar. Zudem wurde Nachgewiesen, dass eine Zwei-Photonen induzierte Wirkstofffreisetzung auch in Anwesenheit eines UV-Absorbers möglich ist. Es konnte bei dem untersuchten molaren Verhältnis lediglich eine Verringerung der Wirkstofffreisetzung um 6% beobachtet werden, was den Schluss nahe legt, dass der UV-Absorber nicht vollkommen Zwei-Photonen inaktiv ist, jedoch sein Zwei-Photonen-Querschnitt um eine Größenordnung geringer ist, als der der ortho-Nitrobenzyl Verbindung. Im Rahmen der durchgeführten Untersuchungen wies der UV-Absorber keinerlei strukturelle Veränderungen aufgrund der Zwei-Photonen-Absorption auf, eine unabdingbare Voraussetzung für den Einsatz in einem Drug Delivery System. Funktionalisierung der Verbindung mit einem Methacrylatrest ermöglichte die Untersuchung der Wirkstofffreisetzung aus einer Polymermatrix durch Copolymerisation mit einem für die potentielle Anwendung in IOLs üblichen Polymer, sowie die Herstellung erster Model IOLs, aus denen ebenfalls eine erfolgreiche Zwei-Photonen induzierte Wirkstofffreisetzung in Anwesenheit eines UV-Blockers gezeigt werden konnte. Abschließend konnten durch die erfolgreiche Kombination beider Ansätze wirkstoffbeladene SiO2-Nanopartikel synthetisiert werden, deren Funktionalisierung auf einer ortho-Nitrobenzyl Verbindung basierte, die mit einem Triethoxysilylrest versehen wurde. Erste photochemische Untersuchungen konnten zeigen, dass eine lichtinduzierte Wirkstofffreisetzung möglich ist. Dies macht diese Partikel zu einem vielversprechenden Composite Material für den Einsatz in IOLs, welches noch weitere Untersuchungen wert ist.