The influence of levetiracetam and valproate on apoptosis and cytotoxic function of CD8+ T lymphocytes in vitro
Purpose: Previous studies showed that epilepsy patients treated with levetiracetam (LEV) had a higher incidence of upper respiratory tract infections and experimental and clinical data suggest also an immunomodulatory actions of valproate (VPA). The aim of this study was, therefore, to investigate t...
Main Author: | |
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Contributors: | |
Format: | Doctoral Thesis |
Language: | English |
Published: |
Philipps-Universität Marburg
2011
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Subjects: | |
Online Access: | PDF Full Text |
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Hintergrund Epilepsie-Patienten, die Levetiracetam einnahmen, zeigten eine höhere Rate an Infektionen vor allem der oberen Luftwege. Darüber hinaus wiesen experimentelle und klinische Daten auch auf eine immunmodulatorische Wirkung von Valproat hin. Der genaue Mechanismus der Beeinflussung des Immunsystems durch beide Antikonvulsiva ist allerdings nicht vollständig geklärt. Daher war es das Ziel der Arbeit, den Einfluss von Levetiracetam und Valproat auf die Apoptose und zytotoxische Funktion von CD8+ T- Lymphozyten in vitro näher zu charakterisieren. Methoden Nach Isolation von peripheren mononukleären Zellen im Blut bei 15 gesunden Probanden (9 weiblich (60%); 35, 7 ± 12,1 Jahre) wurde die Apoptoserate und zytotoxische Funktion von CD8+ T- Lymphozyten mittles durchflusszytometrische Methoden erfasst. Dabei wurde die Apoptoserate über die Bindung von Annexin V festgestellt. Die Funktionstestung beruhte auf dem Nachweis von Perforin und der Expression von CD107 nach Stimulation der Zellen mit viralen Proteinen (Cytomegalovirus, Epstein-Barr Virus, Influenza virus; CEF). Die Messungen wurden ohne und nach Inkubation mit jeweils 5 mg/l Levetiracetam, 50 mg/l Levetiracetam, 10 mg/l Valproat und 100 mg/l Valproat durchgeführt. Die Inkubationsdauer mit den jeweiligen Medikamenten wurden auf 1 h und 24 h festgelegt. Gruppenvergleiche wurden mit t-Tests für abhängige Stichproben durchgeführt bei einem Signifikanzniveau von p=0,05. Ergebnisse Die niedrige (5 mg/l) und die hohe (50 mg/l) Konzentration von Levetiracetam verminderten signifikant die Ausschüttung von Perforin (LEV 50 mg/L vs CEF Kontrolle : 25.,8±12,.9% vs 18,.2±9,.7%, p<0,.01; LEV 5mg/L vs KontrolleCEF: 24,.1±13,.7% vs 18,.2±9,.7%, p<0,.01; n=15) und CD107 Expression auf CD8+ T- Lymphozyten (LEV 50mg/L vs KontrolleCEF: 5,.3±2,.5% vs 11,.5±4,.7%, p<0,.01; LEV 5mg/L vs KontrolleCEF: 6,.7±2,.2% vs 11,.5±4,.7%, p<0,.01; n=15) nach Stimulation mit Viruspeptiden (p < 0,01). Levetiracetam zeigte keinen signifikanten Einfluss auf die Apoptoserate von CD8+ T- Lymphozyten. Die hohe Konzentration von Valproat (100 mg/l) zeigte eine signifikante Verminderung der Apoptoserate von CD8+ T- Lymphozyten nach einer Inkubationsdauer von 24 h (VPA 100mg/L vs Kontrollecontrol: 7,.8±3,.4% vs 11,.5±4,.2%, p<0,.01, n=15), hatte aber keinen Effekt auf die Ausschüttung von Perforin oder CD107 Expression (p>0,05). Schlussfolgerung Levetiracetam bewirkte eine moderate Verminderung der Degranulation von CD8+ T- Lymphozyten, was ein möglicher Pathomechanismus für die klinisch bemerkte, erhöhte Infektionsrate bei mit Levetiracetam behandelnden Epilepsiepatienten darstellen könnte. Darüber hinaus führen die Ergebnisse zu der Hypothese, dass auch ein Teil der antikonvulsiven Wirkung von Levetiracetam durch die aufgezeigten immunmodulatorischen Effekte bedingt sein könnte, im Sinne einer Reduktion von Entzündung in der epileptogenen Zone und einer Stabilisierung der Bluthirnschranke. Valproat hatte keinen Einfluss auf die Funktion von CD8+ T- Lymphozyten, aber verlangsamte die Apoptoserate.