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Immunmodulatorische Effekte von TLR3- und TLR7-Liganden auf die Pathogenese des chronischenAsthma bronchiale im Maus-Modell
Das allergische Asthma bronchiale ist eine komplexe Erkrankung der Lunge, die mit einer bronchialen chronischen Hyperreagibilität, Entzündungsreaktion der Atemwegsobstruktion Atemwege, sowie einer strukturellen Veränderungen der Lunge im Sinne eines Airway remodelling assoziiert ist. Eine zentra...
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| Main Author: | |
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2010
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Das allergische Asthma bronchiale ist eine komplexe Erkrankung der Lunge,
die mit einer bronchialen chronischen Hyperreagibilität, Entzündungsreaktion
der Atemwegsobstruktion Atemwege, sowie einer strukturellen
Veränderungen der Lunge im Sinne eines Airway remodelling assoziiert ist.
Eine zentrale Komponente innerhalb der Pathogenese des allergischen
Asthmas bildet die gestörte Homöostase zwischen TH1 und TH2 Lymphozyten
mit einer vorherrschenden TH2-Immunantwort. Dabei führt die Ausschüttung
von TH2-typischen Zytokinen, wie IL-4, IL-5, IL-13 und GM-CSF nach Allergen-
Exposition zur Aktivierung und Rekrutierung von Eosinophilen Granulozyten in
die Lunge, zur Mastzelldegranulation und einem Switch der
Antikörperproduktion zur Synthese von IgE durch B-Zellen.
Epidemiologische Untersuchungen führten zu der Überlegung, dass die
niedrigere Infektionsrate sowie die geringere Exposition mit bakteriellen
Bestandteilen in industrialisierten Ländern, die Ursache für die Polarisation in
Richtung TH2 darstellt. Die Schaffung eines Milieus, in dem durch die selektive
Aktivierung der TH1-Immunantwort die Entwicklung von TH2-Zellen unterdrückt
wird, stellt aus diesen Gründen die Basis für die Entwicklung neuartiger
Behandlungsstrategien für allergisches Asthma bronchiale dar.
Die Entwicklung und Regulation der Effektorfunktionen von TH-Zellen steht
unter enger Kontrolle der angeborenen Immunantwort, vornehmlich durch
Bindung hochkonservierter Pathogen-assoziierter Muster (PAMPs) an Toll-like
Rezeptoren (TLR) auf verschiedenen Immunzellen, aber auch Strukturzellen,
was letztendlich zur Aktivierung dieser Zellen und Ausschüttung verschiedener
Mediatoren führt.
So wurde beispielweise gezeigt, dass variable TLR-Liganden wie bakterielle
Bestandteile die Produktion von IL-12 in dendritischen Zellen stimulieren und
dadurch die TH2-Antwort in Maus-Modellen für allergisches Asthma effektiv
unterdrückt wird.
Es ist seit langem bekannt, dass eine inverse Beziehung zwischen viralen
Infektionen, wie Hepatitis A oder Masern, und der Etablierung eines
allergischen Asthma bronchiale besteht.
Dies führt zu der Hypothese, dass die Aktivierung von TLR3 beziehungsweise
TLR7 durch synthetische Liganden den TH2-vermittelten allergischen
Phänotypen unterdrückt.
In dieser Arbeit wurde der Effekt der synthetischen TLR-Liganden Poly (I:C)
(TLR3) und R-848 (TLR7) auf den allergischen Phänotypen im Maus-Modell für
chronisches Asthma bronchiale untersucht.
Im Gegensatz zu vorherigen Untersuchungen, die ausschließlich die Effekte
von Poly (I:C) und R-848 auf die Etablierung beziehungsweise Pathogenese
von akutem allergischem Asthma, wurden im Rahmen dieser Arbeit erstmals
die Effekte auf chronische Entzündungsprozesse und Komponenten des
Atemwegsumbaus untersucht.
Es konnte gezeigt werden, dass sowohl die Applikation von R-848 als auch
Poly (I:C) zur Abschwächung der TH2-vermittelten Immunantwort führt, so sank
die Konzentration an OVA-spezifischem IgE sowie IL-5, während die
Konzentration von IL-12 deutlich anstieg. Darüber hinaus kam es zu einer
deutlichen Reduzierung der eosinophilen Granulozyten in der BAL.
Überdies induzierte R-848, nicht jedoch Poly (I:C), eine verstärkte Synthese von
OVA-spezifischem IgG2a, was der Aktivierung einer TH1-Antwort entspricht.
Diese positiven Effekte waren auch hinsichtlich des Atemwegsumbaus
nachweisbar. So waren in den peripheren Atemwegen im Vergleich zur OVA-
Kontrollgruppe weit weniger mukusproduzierende Becherzellen vorhanden und
es konnte weder eine Verdickung Atemwegsepithelien noch eine Verdickung
der α-SMA-positiven Zellschicht ist in diesen Gruppen nachgewiesen werden.
Entsprechend kam es zu einer deutlichen Verbesserung der Lungenfunktion
nach Behandlung mit Poly (I:C) oder R-848.
Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass Anwendung synthetischer
TLR3- und TLR7-Liganden im Rahmen eines Asthma bronchiale eine viel
versprechende Therapieoption darstellt, die direkt in den zugrundeliegenden
Mechanismus einer TH2-vermittelten allergischen Entzündung eingreift und
durch Verschiebung der TH1-TH2-Balance in Richtung TH1 zahlreiche
Charakteristika eines chronischen allergischen Asthma positiv beeinflusst. |
|---|---|
| DOI: | 10.17192/z2011.0367 |