Magnetic iron oxide nanoparticles as potential contrast agents for magnetic resonance imaging

This thesis presents the development of novel formulations on the basis of magnetic iron oxide nanoparticles. Optimization of the synthesis route resulted in the development of particles meeting general requirements for eventual applications. Furthermore, the selection of appropriate stabilizing age...

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Main Author: Schweiger, Christoph
Contributors: Kissel, Thomas (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:English
Published: Philipps-Universität Marburg 2010
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Table of Contents: In der vorliegenden Arbeit wird die erfolgreiche Entwicklung neuer Formulierungen auf der Basis magnetischer Eisenoxidnanopartikel vorgestellt. Durch Optimierung der Syntheseroute gelang es, Partikel zu entwickeln, die die generellen Anforderungen für eine anschließende Anwendung erfüllen. Die hergestellten Nanopartikel konnten zudem durch die Auswahl geeigneter Stabilisatoren derart ausgestattet werden, dass eine Applikation in vivo möglich ist. Dabei scheinen die Formulierungen besonders aussichtsreich für die Verwendung als Kontrastmittel im Bereich der Magnetresonanztomographie (MRT) zu sein. Kapitel 1 gibt einen kurzen Einblick in den derzeitigen Stand der Forschung auf dem Gebiet magnetischer Nanopartikel. Während die ursprünglich propagierte Idee, magnetische Nanopartikel durch starke Magnetfelder an einen Wirkort zu bringen, immer mehr an Bedeutung verliert, steigt ihr Stellenwert als uni- oder multifunktionales Kontrastmittel für die MRT stetig. Kapitel 2 beschreibt die Synthese magnetischer Eisenoxidnanopartikel mit optimalen Eigenschaften für die Kontrastgebung sowie die vergleichende Bewertung verschiedener polymerer Makromoleküle zur Stabilisierung dieser Partikel. Es konnte gezeigt werden, dass die Umhüllung der Kerne mit Polyethylenimin-g-Polyethylenglykol (im Gegensatz zu Polyethylenimin) zu Partikeln führte, die bessere Eigenschaften hinsichtlich Stabilität und Zytotoxizität aufwiesen. Dabei zeigten Systeme mit erstgenanntem Polymer sogar in proteinreichen Zellmedien ausgeprägte kolloidale Stabilität. Außerdem konnte für dieses System eine Verminderung der Zytotoxizität um mehr als den Faktor zehn festgestellt werden. Insofern wurden die Annahmen aus dem Vorfeld der Studie bestätigt. Die Anbringung von Polyethylenglykol-Resten ans Polymerrückgrat führte in der Tat zur Veränderung der genannten Eigenschaften – Stabilität und Zytotoxizität – in die vorausgesagte Richtung. Des Weiteren ergab sich, dass die physikochemischen Eigenschaften der Eisenoxidnanopartikel trotz der Einfachheit der Synthesemethode herausragend waren: die Eisenoxidkerne zeigten hohe Kristallinität, hohe Sättigungsmagnetisierung und superparamagnetisches Verhalten. Die polymerbeschichteten Nanopartikel waren eng verteilt um einen mittleren Durchmesser von 40 nm und verfügten über Relaxationsparameter, die vergleichbar zu denen derzeit auf dem Markt verwendeter Produkte sind. In Anbetracht der Ergebnisse erscheinen die hergestellten ferrofluidischen Nanosuspensionen interessant für eine intrakorporale Anwendung als Kontrastmittel für die MRT. In Kapitel 3 werden entgegengesetzt geladene Nanopartikelsysteme im Hinblick auf ihre physikochemischen Eigenschaften, Zellaufnahme und Relaxometrie untersucht. Die Ergebnisse dieses Abschnitts bestätigen, dass die Oberflächenladung magnetischer Eisenoxidnanopartikel entscheidenden Einfluss auf deren Zellinternalisierung hat. Die Aufnahme nach 24 Stunden lag für Partikel mit positivem Zetapotential fast zehnmal so hoch wie für negative Partikel und erfolgte zudem mit schnellerer Kinetik. Grundsätzlich bestätigen die Ergebnisse unsere Annahme der schnelleren Aufnahme positiver Trägersysteme aufgrund der elektrostatischen Anziehung durch die Zellmembran. Der deutliche Unterschied in den absoluten Aufnahmeraten der beiden Systeme ließ allerdings vermuten, dass weitere synergistische Effekte, wie zum Beispiel die Kolloidstabilität, zur Zellinternalisierung beitragen. Beide untersuchten Systeme waren nach ihrer Aufnahme in zellulären Endosomen lokalisiert. Der Einschluss in endosomalen Kompartimenten führte zu einer Änderung der Relaxationseigenschaften im Gegensatz zu frei vorliegenden Nanosuspensionen. Zudem schwächte sich der Signalkontrast in T2-gewichteten MRT-Sequenzen ab. Nichtsdestotrotz bewirkten Zellphantome nach Inkubation mit positiv geladenen Nanopartikeln ausgeprägten Kontrast in diesen Sequenzen. Die Ergebnisse deuten an, dass die untersuchten positiv geladenen Nanosuspensionen geeignete Kontrastmittel auf dem Gebiet der Zellverfolgung darstellen können, da dort umfassende Aufnahme und ausgeprägte Relaxivität gefordert sind.