Molecular Characterization of Zoledronic acid Induced Growth Inhibition in Cancer

Zoledronic acid is a nitrogen-containing bisphosphonate widely used in the treatment of bone metastasis secondary to breast cancer. In addition, current clinical trials suggest direct antitumor effects, which may reduce the risk of overall disease progression in breast cancer patients. Consisten...

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Main Author: Singh, Shiv Kishor
Contributors: Ellenrieder, Volker (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:English
Published: Philipps-Universität Marburg 2010
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Table of Contents: Bisphosphonate gehören zur Standardtherapie verschiedener Erkrankungen, die mit einem gesteigerten Osteoklasten-Stoffwechsel und einem Abbau der Matrix einhergehen. Hierzu zählen neben der Behandlung einer Osteoporose, des Morbus Paget und des malignen Myeloms v.a. osteolytische Metastasen des Brustdrüsenkrebses und anderer epithelialer Tumore. Darüber hinaus belegen Arbeiten der letzten Jahre eine starke anti-tumoröse Wirkung v.a. neuer Bisphosphonate wie z.B. Zoledronsäure, die auf einer direkten Beeinflussung der Tumorzellen beruhen. In vitro und in vivo Studien belegen eine ausgeprägte antiproliferative Funktion von Zoledronsäure in verschiedenen Tumormodellen, obgleich die zugrundeliegenden Mechanismen nur unzureichend verstanden sind. Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung wurden in einem kombinierten in vitro/ in vivo Modell die molekularen Mechanismen der Zoledronsäure vermittelten Tumorsuppression im Pankreas- und Mammakarzinom analysiert. Dabei konnten wir einen interessanten Wirkmechanismus identifizieren und zeigen, dass Zoledronsäure durch Inaktivierung einer GSK3β-abhängigen NFATc2 Stabilisierung dessen proteasomalen Abbau induziert. NFATc2 ist ein zentraler Regulator der Zellzykluskontrolle und stimuliert durch transkriptionelle Regulation von Zyklinen und deren Aktivatoren die G1- Zyklus Progression in Tumorzellen. Aktives NFATc2 wird entsprechend unserer Ergebnisse im Zellkern von Tumorzellen durch GSK3β phosphoryliert und vor einer Ubiquitinylierung und Degradation geschützt. Dabei erkennt und phosphoryliert GSK3β drei Serinstellen innerhalb der Nterminalen SP2-Domäne. Zoledronsäure führt zur Hemmung von GSK3β im Zellkern und verhindert somit die schützende Phosphorylierung von NFATc2. Darüber hinaus induziert Zoledronsäure die nukleäre Akkumulation der E3-Ligase HDM2, welche unphosphoryliertes NFATc2 an dessen C-Terminus (K-684 und K-897) ubiquitinyliert und für die nachfolgende proteasomale Degradation markiert. Zusammenfassend führten diese Untersuchungen zur erfolgreichen Identifikation eines zentralen Mechanismus der Zoledronsäure induzierten Wachstumshemmung, die auf der Inaktivierung eines wichtigen onkogenen Signalweges (GSK3β-NFATc2) beruht. Aus molekularer Sicht sind diese Ergebnisse von groβem Interesse, da sie einen bislang unbekannten Regulationsmechanismus der NFAT-Transkriptionsfaktoren beschreiben und zu einem besseren Verständnis dieser onkogenen Transkriptionsfaktoren in der Tumorbiologie beitragen. Noch relevanter dürften unsere Erkenntnisse allerdings aus medizinischer Sicht sein, da sie den Nutzen von Zoledronsäure in der Tumortherapie epithelialer Krebserkrankungen unterstützen und deren Wirksamkeit durch Identifikation eines wichtigen molekularen Ansatzes belegen.