Hochregulation Ca2+ aktivierter K+ Kanäle in humanen T-Lymphozyten bei akuter Nierentransplantatrejektion

Die Nierentransplantation ermöglicht terminal niereninsuffizienten Patienten ein Leben unabhängig von der Dialyse. Eine häufige und sowohl klinisch als auch ökonomisch relevante Komplikation der Transplantation stellt jedoch die akute Transplantatrejektion dar, die innerhalb von Wochen bis Monaten n...

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Main Author: Kämpfe, Doris
Contributors: Hoyer, Joachim (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2009
Innere Medizin
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Die Nierentransplantation ermöglicht terminal niereninsuffizienten Patienten ein Leben unabhängig von der Dialyse. Eine häufige und sowohl klinisch als auch ökonomisch relevante Komplikation der Transplantation stellt jedoch die akute Transplantatrejektion dar, die innerhalb von Wochen bis Monaten nach der Transplantation auftritt und einen entscheidenden Einfluss auf das Langzeitüberleben des Transplantats hat. Die akute Rejektion wird derzeit durch eine nachlassende Nierenfunktion und einen Anstieg des Serumkreatinins und endgültig durch das histopathologische Ergebnis der Biopsie diagnostiziert. Der Großteil der Rejektionen lässt sich erfolgreich mit einer Prednisolon-Bolus-Therapie behandeln. Allerdings erfolgt die Diagnose erst spät im Verlauf der Rejektion, da klinisch einsetzbare frühe Marker fehlen. Erste in vitro Untersuchungen deuten darauf hin, dass neben zahlreichen anderen Faktoren Ca2+-abhängige Kaliumkanäle an der Aktivierung der Lymphozyten beteiligt sind, indem sie über eine modifizierte Expression und Funktion proliferative Vorgänge induzieren und regulieren. In der vorliegenden Arbeit wurden mittels Whole-cell-Patch-Clamp-Methodik die Funktion von K+-Kanälen in T-Lymphozyten gesunder Probanden sowie nierentransplantierter Patienten im postoperativen Verlauf analysiert. Die Untersuchungen wurden präoperativ sowie am Tag 1, 3, 7, 14 und 21 sowie bei bioptisch bestätigter akuter Transplantatrejektion an den Tagen 0, 2, 6 und 12 durchgeführt. Aus den durchgeführten Experimenten ließen sich folgende Hauptbefunde erheben: Im Rahmen der Patch-Clamp-Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass in frisch isolierten T-Lymphozyten gesunder Probanden der Kv-Strom die Hauptkomponente des K+-Gesamtstroms darstellt, wobei der Kv anhand seiner charakteristischen elektrophysiologischen und pharmakologischen Eigenschaften identifiziert werden konnte. Bei mit OKT3 in vitro aktivierten Lymphozyten setzt sich der K+-Gesamtstrom aus dem Kv und dem kalziumabhängigen K+-Kanal IKCa zusammen, der ebenfalls anhand seiner charakteristischen elektrophysiologischen und pharmakologischen Eigenschaften identifiziert werden konnte. Bei nierentransplantierten Patienten ohne akute Transplantatrejektion kommt es im postoperativen Verlauf zu einer Zunahme der Kv-Aktivität. Dagegen beobachtet man bei Patienten mit akuter Rejektion eine Zunahme des IKCa-Stroms. Unter Therapie nimmt die Aktivität der IKCa-Kanäle wieder auf die präoperativ erhobenen Werte ab. Dieser Anstieg der IKCa-Funktion zeigte sich bereits am 7. postoperativen Tag. Die Befunde dieser Arbeit deuten darauf hin, dass ein Anstieg des IKCa als Hinweis auf eine akute Rejektion gewertet werden könnte. Ein Anstieg der Kv-Funktion hingegen korreliert mit einer stabilen Transplantatfunktion. Durch Anwendung hochselektiver IKCa-Kanalblocker wie TRAM-34 könnte eventuell die Induktion von IKCa-Expression und -Funktion inhibiert werden und somit die Proliferation und Aktivierung von Lymphozyten mit konsekutiver akuter Transplantatrejektion verhindert werden.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2010.0048