Die Wirkung von zerebral exprimiertem Interleukin-12 auf die Gliomentwicklung ineinem transgenes Mausmodell
Vetter, Marcus
Die vorliegende Arbeit untersucht die Wirkung von Interleukin-12 (IL-12) auf einen murinen stereotaktisch implantierten Hirntumor.
Anhand zahlreicher Tumormodelle wurde bereits belegt, dass IL-12 eine Hemmung
auf das Wachstum von Tumoren ausübt. Teilweise konnte dies auch schon im humanen
Bereich gezeigt werden.
Es wurde ein Tumormodell etabliert, bei dem 3x104 Gliomzellen vom Typ GL261 stereotaktisch in das Cerebellum von Versuchsmäusen implantiert wurden.
Dann wurde untersucht, welche Wirkung eine transgene IL-12 Überexpression auf
die Tumorabstoßung hatte.
In der Literatur wurden zahlreiche Modelle beschrieben, welche Interleukin-12 mittels Viren, Genegun, Naked-DNA-Injektion oder subkutaner Injektion von extern dem Organismus zuführen. An unserem Modell untersuchten wir die endogene Überexpression von IL-12 im Cerebellum.
Unsere Ergebnisse zeigten, dass die GF-IL 12 tg Versuchstiere deutlich weniger
Symptome hatten als Wildtyptiere. Im Durchschnitt waren die Tumorvolumina in den
GF-IL 12 tg Versuchstieren um 64% kleiner als in den Wildtyptieren. Dies war statistisch signifikant. (p ≤ 0,0013, Mann Whitney U-Test).
In den immunohistochemischen Untersuchungen demonstrierten wir, dass vor allem
CD8+ T-Zellen das Tumorgewebe in den GF-IL 12 tg Versuchstieren infiltriert hatten.
Spätere Depletionsexperimente unterstrichen die entscheidende Rolle der CD8+ TZellen.
Zudem konnten wir die Suppressorfunktion der CD4+ T-Zellen auf die CD8+
Zellen nachweisen. Anhand von CRAG-Tieren untersuchten wir die Rolle der NKZellen, welche in diesem Modell eine untergeordnete Rolle spielten. Schließlich konnten wir mit IFN-gamma-K.O.-Tieren zeigen, dass für eine Rekrutierung von CD8+ T-Zellen und eine Tumorabstoßung IFN-gamma nicht gebraucht wird.
Die Standard-Therapie maligner Gliome ist auch in heutiger Zeit immer noch die
chirurgische Resektion sowie eine anschließende Chemotherapie und Radiotherapie.
Hier könnte eine Immuntherapie mit IL-12 bessere Verläufe ermöglichen. Die vorliegende Arbeit zeigt Grundlagen auf, wie eine endogene IL-12 Produktion eine Tumorabstoßung vermittelt. Die IL-12 Therapien bei malignen Gliomen im humanen Bereich sind allerdings noch im Studienstadium.
Philipps-Universität Marburg
Medical sciences Medicine
https://doi.org/10.17192/z2009.0108
urn:nbn:de:hebis:04-z2009-01080
opus:2340
2009-03-30
2009-05-06
Nervenheilkunde
https://doi.org/10.17192/z2009.0108
Interleukin 12
ppn:213598345
ths
Prof. Dr.
Pagenstecher
A.
Pagenstecher, A. (Prof. Dr.)
Die Wirkung von zerebral exprimiertem Interleukin-12 auf die Gliomentwicklung ineinem transgenes Mausmodell
90
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doctoralThesis
Interleukin 12
Die vorliegende Arbeit untersucht die Wirkung von Interleukin-12 (IL-12) auf einen murinen stereotaktisch implantierten Hirntumor.
Anhand zahlreicher Tumormodelle wurde bereits belegt, dass IL-12 eine Hemmung
auf das Wachstum von Tumoren ausübt. Teilweise konnte dies auch schon im humanen
Bereich gezeigt werden.
Es wurde ein Tumormodell etabliert, bei dem 3x104 Gliomzellen vom Typ GL261 stereotaktisch in das Cerebellum von Versuchsmäusen implantiert wurden.
Dann wurde untersucht, welche Wirkung eine transgene IL-12 Überexpression auf
die Tumorabstoßung hatte.
In der Literatur wurden zahlreiche Modelle beschrieben, welche Interleukin-12 mittels Viren, Genegun, Naked-DNA-Injektion oder subkutaner Injektion von extern dem Organismus zuführen. An unserem Modell untersuchten wir die endogene Überexpression von IL-12 im Cerebellum.
Unsere Ergebnisse zeigten, dass die GF-IL 12 tg Versuchstiere deutlich weniger
Symptome hatten als Wildtyptiere. Im Durchschnitt waren die Tumorvolumina in den
GF-IL 12 tg Versuchstieren um 64% kleiner als in den Wildtyptieren. Dies war statistisch signifikant. (p ≤ 0,0013, Mann Whitney U-Test).
In den immunohistochemischen Untersuchungen demonstrierten wir, dass vor allem
CD8+ T-Zellen das Tumorgewebe in den GF-IL 12 tg Versuchstieren infiltriert hatten.
Spätere Depletionsexperimente unterstrichen die entscheidende Rolle der CD8+ TZellen.
Zudem konnten wir die Suppressorfunktion der CD4+ T-Zellen auf die CD8+
Zellen nachweisen. Anhand von CRAG-Tieren untersuchten wir die Rolle der NKZellen, welche in diesem Modell eine untergeordnete Rolle spielten. Schließlich konnten wir mit IFN-gamma-K.O.-Tieren zeigen, dass für eine Rekrutierung von CD8+ T-Zellen und eine Tumorabstoßung IFN-gamma nicht gebraucht wird.
Die Standard-Therapie maligner Gliome ist auch in heutiger Zeit immer noch die
chirurgische Resektion sowie eine anschließende Chemotherapie und Radiotherapie.
Hier könnte eine Immuntherapie mit IL-12 bessere Verläufe ermöglichen. Die vorliegende Arbeit zeigt Grundlagen auf, wie eine endogene IL-12 Produktion eine Tumorabstoßung vermittelt. Die IL-12 Therapien bei malignen Gliomen im humanen Bereich sind allerdings noch im Studienstadium.
https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2009/0108/cover.png
Medical sciences Medicine
Medizin
urn:nbn:de:hebis:04-z2009-01080
monograph
German
Hirntumor
opus:2340
Brain tumor
The effect of interleukin-12 (IL-12) on a murine stereotactically implanted brain tumor
This thesis examines the effect of interleukin-12 (IL-12) on a murine stereotactically implanted brain tumor.
It has already been demonstrated in a number of tumor models that IL-12 inhibits
tumor growth. This could also be demonstrated to some extent in humans.
A tumor model was established in which 3x104 GL261 type glioma cells were implanted stereotactically into the cerebellum of laboratory mice. The effect of transgenically expressed interleukin-12 in the cerebellum was examined in laboratory mice which over-expressed IL-12 and, for reasons of comparison, in wild-type animals.
Literature describes numerous models which deliver interleukin-12 to the organism externally via viruses, gene gun, naked DNA injection or subcutaneous injection. In our model we examined endogenous over-expression of IL-12 in the cerebellum.
Our results showed that GF-IL 12 tg laboratory animals had markedly fewer symptoms than wild-type animals. On average, tumor volumes in the GF-IL 12 tg laboratory animals were 64% smaller than in the wild-type animals. This was statistically significant.
(p ≤ 0.0013, Mann Whitney U-Test).
In immunohistochemical tests, we demonstrated that CD8+ T-cells, in particular, had infiltrated tumor tissue in GF-IL 12 tg laboratory animals. Later depletion experiments underlined the key role of the CD8+ T-cells. We were also able to demonstrate the suppressor function of CD4+ T-cells on CD8+ cells. We examined the role of NKcells, which have a subordinate role in this model, using CRAG animals. Finally, using IFN-gamma KO animals, we were able to show that IFN-gamma is not necessary for recruitment of CD8+ T-cells and tumor rejection.
Even today, surgical resection followed by chemotherapy and radiotherapy remains
the standard therapy for malignant gliomas. Immunotherapy with IL-12 could improve courses here. This thesis shows the fundamental ways in which endogenous IL-12 production mediates tumor rejection. IL-12 therapies of malignant gliomas in humans are still at the trial stage, however.
2011-08-10
Vetter, Marcus
Vetter
Marcus
Publikationsserver der Universitätsbibliothek Marburg
Universitätsbibliothek Marburg
Philipps-Universität Marburg
2008
Medizin
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