Effect of Ozone/Oxygen-Pneumoperitoneum on Tumour Growth and Metastatic Spread of the Rabbit VX2 Head and Neck Cancer Model

About 6% of all newly diagnosed malignancies worldwide are cancers of the head and neck. They account for nearly 5% of all cancer-related deaths. Surgery, radiation therapy and chemotherapy as well as combinations of these three are currently regarded as the standard treatment. While high cure rates...

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Main Author: Häußler, Ulrich
Contributors: Mandic, Robert (Dr.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:English
Published: Philipps-Universität Marburg 2009
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Weltweit machen bösartige Tumoren des Kopf-Hals-Bereichs etwa 6% aller Krebsneuerkrankungen aus, mit einem Anteil an den Krebssterbefällen von circa 5%. Operation, Radiotherapie und Chemotherapie sowie deren Kombinationen gelten heute als anerkannte Therapieverfahren. Während bei lokal und regional begrenzten Tumoren hohe Heilungsraten erzielt werden, sind die Heilungs- und Überlebensraten beim Vorliegen von Lymphknoten- und Fernmetastasen nach wie vor deutlich geringer. Die Entwicklung neuer Therapieverfahren, insbesondere zur Therapie von bereits metastasierten Tumoren, ist deshalb unbedingt notwendig. Das aurikuläre VX2-Karzinom beim weißen Neuseelandkaninchen ist ein akzeptiertes Tumormodell für humane neoplastische Erkrankungen des Kopf- und Halsbereichs, da es in seinem Wachstumsverhalten mit früher lymphogener und im fortgeschrittenen Krankheitsverlauf auftretender Fernmetastasierung große Ähnlichkeit zu den beim Menschen vorkommenden Kopf-Hals-Tumoren aufweist. Ozon, welches 2002 auch als endogen von neutrophilen Granulozyten gebildetes Biomolekül entdeckt wurde, zeigte bei intraperitonealer Applikation als Gasgemisch mit Sauerstoff einen protektiven Effekt im Sepsismodell der Ratte, was auf einen bereits zuvor postulierten immunmodulatorischen Effekt hindeutet. In vitro hemmte Ozon selektiv das Wachstum von Zellkulturen humaner Karzinome, jedoch gab es bisher keine randomisierten kontrollierten Studien mit ausreichend großen Fallzahlen, die einen klaren therapeutischen Effekt von Ozon bei Krebserkrankungen zeigen konnten. Es war daher das Ziel dieser Studie, den Effekt eines intraperitoneal applizierten Ozon-Sauerstoff-Gasgemischs (O3/O2-Pneumoperitoneum, O3/O2-PP) auf die Primärtumorentwicklung und Metastasierung des VX2-Karzinoms beim weißen Neuseelandkaninchen zu untersuchen. Dazu wurden die Kaninchen 14 Tage nach subkutaner Inokulation einer VX2 Tumorzellsuspension in das rechte Ohr randomisiert drei Versuchsgruppen zugeordnet. Die Behandlung, beginnend am Tag 14 nach Tumorzellinokulation, wurde täglich an fünf aufeinander folgenden Tagen durchgeführt. Den Kaninchen in Gruppe A (n = 14, O3/O2 Gruppe) wurden pro Behandlung 80 ml/kg Körpergewicht eines Ozon-Sauerstoff-Gasgemischs mit einer Ozonkonzentration von 50 μg/ml Gas intraperitoneal insuffliert, den Kaninchen in Gruppe B (n = 13, O2 Gruppe) dieselbe Menge puren Sauerstoffs. Die Kaninchen in Gruppe C (n = 14, Sham Gruppe) erhielten eine Sham-Behandlung. Arterielle Blutproben wurden am Tag 14 (vor Behandlung) und am Tag 19 (nach Behandlung) entnommen und auf hämatologische und klinisch-chemische Standardparameter untersucht. Die Behandlung mittels O3/O2-PP erhöhte signifikant die 3-Monats-Überlebensrate (50.0%) und die komplette Remissionsrate (42.9%) der behandelten Tiere verglichen mit der Sham-Behandlung (7.1% 3-Monats-Überlebensrate und komplette Remissionsrate). Die 3-Monats-Überlebensrate (23.1%) und die komplette Remissionsrate (15.4%) der mit purem Sauerstoff behandelten Tiere war weder gegenüber der Sham Gruppe noch gegenüber der O3/O2 Gruppe signifikant unterschiedlich. Alle Tiere mit kompletter Remission des Primärtumors zeigten parallel auch eine Remission des zum Zeitpunkt der Therapie vergrößert tastbaren Wächterlymphknotens (Parotislymphknoten). Bei diesen Tieren wurden bei einer Computertomographie des Thorax am Tag 90 keine Lungenmetastasen gefunden. Abgesehen von einem leichten transienten Gewichtsverlust und einer milden Leukozytose konnten keine wesentlichen Nebenwirkungen gefunden werden. Daher scheint die Behandlung mittels O3/O2-PP eine relativ sichere Methode zu sein. Die Tiere aus der O3/O2 Gruppe mit kompletter Tumorremission zeigten sich bei Reinokulation der Tumorzellsuspension resistent gegen die Tumorzellen. Durch Suppression des Immunsystems mit Dexamethason und Ciclosporin A konnte die Resistenz jedoch durchbrochen werden und die Kaninchen entwickelten wieder Tumoren nach Reinokulation der Tumorzellsuspension. Dies deutet auf eine wichtige Rolle des Immunsystems bei der Tumoreradikation mit nachfolgender Resistenz hin. Bevor die O3/O2-PP Methode eines Tages vielleicht beim Menschen eingesetzt werden kann, ist zunächst eine weiterführende Forschung notwendig um den exakten Mechanismus der beobachteten Ozonwirkungen zu klären. Im Speziellen sollte eine Dosis-Wirkungs-Beziehung erstellt, nach bislang nicht entdeckten Nebenwirkungen gesucht und die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse vom VX2-Karzinom an anderen Tumormodellen getestet werden.