Flexible Designs für klinische Studien in Verteilungssituationen mit Störparametern

Kontrollierte klinische Studien sind eine experimentelle Methode der klinisch-epidemiologischen Forschung, mit deren Hilfe der kausale Nachweis therapeutischer Wirksamkeit erbracht und somit der Therapiefortschritt abgesichert wird. Im Laufe einer solchen Studie stellte sich nicht selten heraus, da...

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Main Author: Timmesfeld, Nina
Contributors: Schäfer, Helmut (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2008
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Kontrollierte klinische Studien sind eine experimentelle Methode der klinisch-epidemiologischen Forschung, mit deren Hilfe der kausale Nachweis therapeutischer Wirksamkeit erbracht und somit der Therapiefortschritt abgesichert wird. Im Laufe einer solchen Studie stellte sich nicht selten heraus, dass die Annahmen, die der Studienplanung zugrundeliegen, einer Korrektur bedürfen. Der zu erwartende Therapieunterschied oder die Varianz der Messgröße kann sich als kleiner oder größer herausstellen als ursprünglich angenommen. Mit konventionellen statistischen Verfahren, war es nur bedingt möglich eine einmal geplante Studie nachträglich zu ändern, da nach datenabhängige Änderungen die statistische Fehlerkontrolle nicht mehr gesichert ist. Dies führte dazu, dass viele Studien aufgrund falscher Planungsannahmen nicht zufriedenstellend beendet werden konnten oder die statistische Fehlerkontrolle nicht mehr in der gebotenen Strenge beachtet wurde. In den letzten Jahren wurden verschiedene Methoden entwickelt, die Änderungen in laufenden Studien ermöglichen, ohne die Integrität der Studien zu verletzen. Dies sind unter anderem die adaptiven Designs, welche erstmals von Bauer (1989) vorgeschlagen wurden. Später wurden diese Verfahren in flexible Designs umbenannt, um einen Namenskonflikt zu vermeiden. Flexible Designs ermöglichen es, an vorgegebenen Zeitpunkten im Verlaufe der Studie Designänderungen vorzunehmen und dabei das Fehlerniveau 1. Art einzuhalten. Ein weiterer Ansatz wurde von Müller und Schäfer (2004) vorgeschlagen, das sogenannte CRP-Prinzip. Im Gegensatz zu den flexiblen Designs müssen hierbei die Zeitpunkte, an denen Designänderungen möglich sind, nicht vorher (zum Zeitpunkt der Studienplanung) festgelegt werden. Dennoch ist die Kontrolle des Fehlerniveaus 1. Art sichergestellt. Damit ist es möglich, noch zeitnaher Korrekturen des Studiendesigns vorzunehmen, wenn sich Planungsannahmen als falsch herausstellen. Obwohl die Idee des CRP-Prinzip sehr allgemein formuliert ist, war eine exakte Anwendungen bisher nur in Verteilungssituationen mit nur einem unbekannten Parameter möglich, wie im Falle der Normalverteilung mit unbekanntem Erwartungswert und bekannter Varianz. War die Varianz ebenfalls unbekannt (t-Test), so konnte dieses Verfahren nur noch approximativ angewendet werden. Insbesondere für kleine Fallzahlen ist daher die Kontrolle des Fehlerniveaus 1. Art nicht mehr sichergestellt. Ziel dieser Arbeit ist eine Weiterentwicklung des von Müller und Schäfer vorgeschlagenen Verfahrens, so dass es auch in Verteilungssituationen mit mehreren unbekannten Parametern, wie dem t-Test, exakt angewandt werden kann. Im Kapitel 2 geben wir zunächst eine Einführung in die besondere Problematik klinischer Studien. Kapitel 3 enthält einen Literaturüberblick über die bisherigen Gruppensequentiellen und flexiblen Designs. Im Kapitel 4 wird ein allgemeines mathematisches Konzept zur formalen Beschreibung und Definition entwickelt, welches sowohl die flexiblen Designs als auch das CRP-Prinzip beinhaltet. Dieses Konzept stellt eine Erweiterung des bekannten Begriffs der statistischen Entscheidungsfunktion dar. Auf dieser Basis werden im Kapitel 5 die Hauptergebnisse dieser Arbeit entwickelt. Damit gelingt es, das CRP-Prinzip auf beliebige k-parametrige Exponentialfamilien zu verallgemeinern . Diese Verallgemeinerung wenden wir am Ende dieses Kapitels auf die Testung des Lageparameters einer Normalverteilung bei unbekannter Varianz (t-Test) und auf den Vergleich zweier unbekannter Binomialparameter (Fishers exakter Test) an.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2008.0913