In vivo und in vitro Evaluation von radiometallmarkierten DTPA- und HYNIC-GLP-1-Analoga zur Detektion von Insulinomen

Insulinome sind meist gutartige solitär vorkommende neuroendokrine Tumoren, die sich von den pankreatischen Betazellen ableiten. Der aktuelle leitlinienkonforme multimodale Ansatz zum Nachweis von Insulinomen fordert zeitaufwendige und invasive Methoden. Aus diesem Grund würden Patienten von einer n...

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Main Author: Huss, Sebastian
Contributors: Behr, T. (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2008
Subjects:
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Description
Summary:Insulinome sind meist gutartige solitär vorkommende neuroendokrine Tumoren, die sich von den pankreatischen Betazellen ableiten. Der aktuelle leitlinienkonforme multimodale Ansatz zum Nachweis von Insulinomen fordert zeitaufwendige und invasive Methoden. Aus diesem Grund würden Patienten von einer neuen, sensitiven und nicht-invasiven Nachweismethode enorm profitieren. Die bei anderen neuroendokrinen Tumoren etablierte Somatostatin-rezeptorszintigraphie zeichnet sich bei Insulinomen durch eine geringe Sensitivität aus, da 50% dieser Tumoren keine Somatostatinrezeptoren der Subtypen 2 und 5 exprimieren. Insulinome exprimieren aber zu einem hohen Prozentsatz GLP-1-Rezeptoren, daraus erschließt sich die Möglichkeit sie mit GLP-1 oder GLP-1-Analoga zu detektieren. In der vorliegenden Arbeit wurden die GLP-1 Analoga Exendin-3, Exendin-4 und Exendin(9-39) mit 111Indium und 99mTechnetium markiert. Als Chelator wurde DTPA für die 111In-Markierungen und HYNIC für die 99mTc-Markierungen benutzt. Es wurde eine Radiometallmarkierung gewählt, weil diese im Gegensatz zur Radiojodierung eine höhere Stabilität besitzt und damit ein besseres Uptake-Ergebnis verspricht. Bei den Zellversuchen wurden 111In-DTPA-Exendin-3 und 111In-DTPA-Exendin-4 am besten internalisiert und zeigten eine langsame Externalisierung. 111In-DTPA-Exendin(9-39) wurde weniger gut internalisiert und externalisierte schnell. Das 99mTc-HYNIC- Exendin-4 internalisierte gut und externalisierte langsam, jeweils weitgehend unabhängig vom Coliganden. Weiterhin wurden Bindungsstudien und eine Biodistributionsstudie mit den 111In-DTPA-Peptiden durchgeführt. Alle gemessenen Kd-Werte lagen im nanomolaren Bereich. Bei der Biodistributions-analyse zeigten 111In-DTPA-Exendin-3 und 111In-DTPA-Exendin-4 die besten Ergebnisse: Es zeigte sich ein hoher Tumoruptake und eine gute Aufnahme in die in der Literatur beschrieben rezeptorpositiven Organe. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass 111In-DTPA-Exendin-3 und 111In-DTPA-Exendin-4 sehr aussichtsreiche Kandidaten für eine klinische Anwendung von GLP-1-Analoga zur Detektion von Insulinomen sind.
DOI:10.17192/z2008.0539