Telomeraseaktivität beim Neuroblastom: prognostische Bedeutung in Abhängigkeit von MYCN-Amplifikation, Stadium, Alter bei Diagnose, Histologie und Geschlecht

Das Neuroblastom als Tumor des frühen Kindesalters imponiert durch eine außergewöhnliche biologische Heterogenität, die sich in sehr unterschiedlichen klinischen Verläufen äußert. Das Spektrum reicht von spontanen Regressionen bereits metastasierter Tumoren bis hin zu unaufhaltsamer Progression der...

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Main Author: Schiel, Sibylle
Contributors: Christiansen, Holger (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2008
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Das Neuroblastom als Tumor des frühen Kindesalters imponiert durch eine außergewöhnliche biologische Heterogenität, die sich in sehr unterschiedlichen klinischen Verläufen äußert. Das Spektrum reicht von spontanen Regressionen bereits metastasierter Tumoren bis hin zu unaufhaltsamer Progression der Neuroblastome, so dass es für eine möglichst optimale Therapie der Betroffenen entscheidend ist, das individuelle Risiko verlässlich zu bestimmen. Genetische Faktoren spielen bei der Einschätzung dieses Risikos mittlerweile eine wichtige Rolle. Neben der Amplifikation des Onkogens MYCN, deren Einfluss auf die Prognose der Erkrankung seit mehr als 20 Jahren bekannt ist, hat die Telomeraseaktivität in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Bei der Telomerase handelt es sich um ein Enzym, das der Zelle dazu verhilft, ihre eingeschränkte Teilungsfähigkeit zu überwinden und sich somit endlos zu teilen und zu vermehren. Durch die Tatsache, dass Telomeraseaktivität in den meisten nicht-neoplastischen Geweben und somatischen Zellen fehlt, jedoch in nahezu allen malignen Tumoren vorkommt, erhält die Telomeraseaktivität ihre Bedeutung als diagnostischer Marker für Malignität. Auch in Neuroblastomzellen ist die Telomeraseaktivität erhalten bzw. reaktiviert und könnte daher als Prognosefaktor herangezogen werden. In der vorliegenden Arbeit wurde die prognostische Bedeutung der Telomeraseaktivität beim Neuroblastom begutachtet. Es wurden bei einem Kollektiv von 304 Tumoren die Telomeraseaktivität sowie die Amplifikation des Onkogens MYCN untersucht und diese beiden Parameter sowie die Variablen Stadium, Alter bei Diagnose, Histologie und Geschlecht auf ihre prognostische Bedeutung sowie eventuelle Abhängigkeit der Faktoren untereinander überprüft. Bei einem Kollektiv von 304 Tumoren wurde die Telomeraseaktivität mittels TRAP-Assay (Telomeric Repeat Amplification Protocol Assay) und der Amplifikationsstatus von MYCN per PCR ermittelt. Die statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe von Überlebenszeitanalysen (Cox-Regression, Kaplan-Meier-Methode). Mittels univariater Analyse wurde die signifikante Aussagekraft der Telomeraseaktivität als Parameter für die Überlebenswahrscheinlichkeit deutlich (95% CI: 1,03-1,44; p=0,024). Auch die Amplifikation von MYCN, das Tumorstadium 4 sowie das Alter bei Diagnose erreichten signifikante Werte (95% CI: 2,53-5,80; p<0,0001; 95% CI: 5,41-14,00; p<0,0001 und 95% CI: 1,06-1,20; p<0,001). In der multivariaten Analyse erwiesen sich der Amplifikationsstatus von MYCN, das Stadium 4 sowie die Telomeraseaktivität als prognostisch signifikante Parameter (95% CI: 1,12-3,01; p=0,017; 95% CI: 4,68-15,39; p<0,0001 und 95% CI: 1,12-1,59; p=0,001). Es konnte gezeigt werden, dass der Nachweis von Telomeraseaktivität beim Neuroblastom ungeachtet der Faktoren MYCN-Amplifikation, Stadien- oder Altersverteilung eindeutig mit einer schlechten Prognose korreliert. Dasselbe Ergebnis wurde bezüglich der Amplifikation des Onkogens MYCN sowie des Stadiums 4 erzielt; auch diese Parameter stellen unabhängige prognostische Faktoren für das Neuroblastom dar.
Physical Description:63 Pages
DOI:10.17192/z2008.0018