Die Rolle des Atemwegsepithels als Sensor der angeborenen Immunität
Hess, Christian
Das Atemwegsepithel bildet die Grenzfläche zwischen Körperinnerem und unserer Umwelt. Als physikalische Barriere verhindert es das Eindringen von Fremdkörpern und pathogenen Mikroorganismen. Verschiedene Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass Atemwegsepithelzellen ebenso wie klassische Immunzellen in der Lage sind Bakterien zu erkennen und durch die Sekretion sowohl proinflammatorischer- als auch antimikrobieller Substanzen aktiv an der Infektionsabwehr beteiligt sind. Durch seine Funktion ist das Atemwegsepithel ständig einer Vielzahl an Keimen ausgesetzt. Bemerkenswert ist, dass nicht durch jeden Kontakt eine Entzündungsreaktion ausgelöst wird. Es muss also Mechanismen geben, durch welche die Reaktionsfähigkeit des Epithels reguliert wird. Makrophagen sind in der Lage durch die Sekretion verschiedener Zytokine die Reaktion anderer Zellen zu modulieren.
Das Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, welchen Einfluss Makrophagen auf die Reaktionsfähigkeit der Epithelzellen bei einer bakteriellen Infektion haben. Die vorliegende Studie ergab, dass Atemwegsepithelzellen in der Ko-Kultur mit Makrophagen deutlich stärker auf die Stimulation mit Bakterien reagieren. Die Abgabe proinflammatorischer Zytokine durch die Epithelzellen wurde merklich verstärkt. Es konnte weiterhin nachgewiesen werden, dass die gesteigerte Reaktion des Atemwegsepithels auf eine erhöhte Expression der für die Erkennung von grampositiven und gramnegativen wichtigen Rezeptoren TLR2 und TLR5 zurückzuführen ist. Versuche mit dem Medium kultivierter Makrophagen zeigten, dass für diesen Effekt von Makrophagen sezerniertes TNF-α verantwortlich ist. Durch einen antimikrobiellen Assay konnte darüber hinaus belegt werden, dass Makrophagen durch die Abgabe von proinflammatorischen Zytokinen (TNF-α, IL1-β) auch die antibakterielle Aktivität des Atemwegsepithels deutlich verstärken.
Mit der Atemluft gelangen aber nicht nur einzellige Keime, wie Bakterien und Viren in die Lunge. Das Atemwegsepithel wird täglich mit komplexeren Pathogenen wie z. B. Pilzsporen konfrontiert. Über die Fähigkeit von Atemwegsepithelzellen auf Pilzsporen zu reagieren ist nur wenig bekannt. Der Schimmelpilz Aspergillus fumigatus ist der Auslöser verschiedener schwerwiegender Erkrankungen der Atemwege. Aus diesem Grund wurde die Reaktion des Atemwegsepithels auf diesen Erreger untersucht.
Es zeigte sich, dass Atemwegsepithelzellen auf ruhende- jedoch nicht auf auskeimende Sporen (Konidien) oder Myzel von A. fumigatus reagieren. Diese Reaktion ist gekennzeichnet durch eine starke Induktion der IFN-β-Expression sowie der Expression Interferon induzierbarer Gene. Die Charakterisierung dieser Reaktion ergab, dass für die Erkennung die Aufnahme der Konidien durch die Epithelzellen notwendig ist. Im weiteren Verlauf konnte gezeigt werden, dass die beobachtete Reaktion auf doppelsträngige RNA aus den Konidien zurückzuführen ist, und dass diese über TLR3 erkannt wird.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Fähigkeit des Atemwegsepithel auf eine bakterielle Infektion zu reagieren durch Makrophagen verstärkt werden kann. Die Daten geben zudem einen Einblick in das komplexe Zusammenspiel der an der Immunantwort beteiligten Zellen. Die Reaktion der Epithelzellen auf die Konidien von Aspergillus fumigatus verdeutlicht zudem, dass das Atemwegsepithel auch einen effektiven Schutz vor komplexeren Pathogenen, wie Pilzsporen bietet und darüber hinaus aktiv an deren Erkennung beteiligt ist.
Philipps-Universität Marburg
Medical sciences Medicine
opus:1680
https://doi.org/10.17192/z2007.0347
urn:nbn:de:hebis:04-z2007-03477
opus:1680
Medizin
Immunsystem
https://doi.org/10.17192/z2007.0347
Philipps-Universität Marburg
2007-06-08
Airway epithelial cells
Infektion
Aspergillus fumigatus
doctoralThesis
2007
2007-05-25
German
Lunge
Innate immunity
ths
Dr. Dr.
Bals
Robert
Bals, Robert (Dr. Dr.)
102
application/pdf
https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2007/0347/cover.png
Medical sciences Medicine
Medizin
Immunreaktion
The airway epithelium is positioned at the interface with the environment. In addition to its passive barrier function it plays a direct role in the inflammation- and immune response. Several studies have shown that airway epithelial functionally express toll-like receptors and therefore have the capacity to detect microorganisms. They respond to microbial exposure with the secretion of cytokines, chemokines and antimicrobial substances. The epithelium is constantly exposed to a multiplicity of microbes, remarkably not each contact led to an inflammation. Therefore the reactivity of the epithelial cells must be somehow regulated. Macrophages are potent effector cells of the immune system. By the secretion of different cytokines they have the ability to influence the reactivity of other cells. The aim of this study was to characterize the interaction of airway epithelial cells and macrophages in the event of an infection. It could be shown that the secretion of TNF-α by the macrophages led to a pronounced expression of TLR2 and TLR5 the main receptors for the detection of gram positive and gram negative bacteria. This resulted in a better a better recognition of bacteria by the epithelial cells and therefore in an improved immune response of the epithelium.
Aspergillus fumigatus is a fungal pathogene of major clinical importance. Inhaltation of fungal spores may cause lung diseases, ranging from local inflammation of the airways to severe and life threatening infections of the lung. It is established that alveolar macrophages provide the first line of defence in the respiratory tract. Mice studies show that macrophage-mediated response to Aspergillus fumigatus conidia is MyD88-independent. Little is known about the role of the airway epithelium in Aspergillus fumigatus induced inflammation. It could be shown that airway epithelial cells recognize resting conidia but not other swollen conidia or hyphae of Aspergillus fumigatus. Detection of conidia by the cells was internalization dependent and resulted in a strong expression of IFN-ß and IRG´s (interferon-response-genes). Further investigation showed that the cells recognize doublestranded-RNA released by the conidia during endosomal digestion and that this reaction is TLR3-mediated.
Innere Medizin
monograph
Hess, Christian
Hess
Christian
urn:nbn:de:hebis:04-z2007-03477
2011-08-10
Das Atemwegsepithel bildet die Grenzfläche zwischen Körperinnerem und unserer Umwelt. Als physikalische Barriere verhindert es das Eindringen von Fremdkörpern und pathogenen Mikroorganismen. Verschiedene Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass Atemwegsepithelzellen ebenso wie klassische Immunzellen in der Lage sind Bakterien zu erkennen und durch die Sekretion sowohl proinflammatorischer- als auch antimikrobieller Substanzen aktiv an der Infektionsabwehr beteiligt sind. Durch seine Funktion ist das Atemwegsepithel ständig einer Vielzahl an Keimen ausgesetzt. Bemerkenswert ist, dass nicht durch jeden Kontakt eine Entzündungsreaktion ausgelöst wird. Es muss also Mechanismen geben, durch welche die Reaktionsfähigkeit des Epithels reguliert wird. Makrophagen sind in der Lage durch die Sekretion verschiedener Zytokine die Reaktion anderer Zellen zu modulieren.
Das Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, welchen Einfluss Makrophagen auf die Reaktionsfähigkeit der Epithelzellen bei einer bakteriellen Infektion haben. Die vorliegende Studie ergab, dass Atemwegsepithelzellen in der Ko-Kultur mit Makrophagen deutlich stärker auf die Stimulation mit Bakterien reagieren. Die Abgabe proinflammatorischer Zytokine durch die Epithelzellen wurde merklich verstärkt. Es konnte weiterhin nachgewiesen werden, dass die gesteigerte Reaktion des Atemwegsepithels auf eine erhöhte Expression der für die Erkennung von grampositiven und gramnegativen wichtigen Rezeptoren TLR2 und TLR5 zurückzuführen ist. Versuche mit dem Medium kultivierter Makrophagen zeigten, dass für diesen Effekt von Makrophagen sezerniertes TNF-α verantwortlich ist. Durch einen antimikrobiellen Assay konnte darüber hinaus belegt werden, dass Makrophagen durch die Abgabe von proinflammatorischen Zytokinen (TNF-α, IL1-β) auch die antibakterielle Aktivität des Atemwegsepithels deutlich verstärken.
Mit der Atemluft gelangen aber nicht nur einzellige Keime, wie Bakterien und Viren in die Lunge. Das Atemwegsepithel wird täglich mit komplexeren Pathogenen wie z. B. Pilzsporen konfrontiert. Über die Fähigkeit von Atemwegsepithelzellen auf Pilzsporen zu reagieren ist nur wenig bekannt. Der Schimmelpilz Aspergillus fumigatus ist der Auslöser verschiedener schwerwiegender Erkrankungen der Atemwege. Aus diesem Grund wurde die Reaktion des Atemwegsepithels auf diesen Erreger untersucht.
Es zeigte sich, dass Atemwegsepithelzellen auf ruhende- jedoch nicht auf auskeimende Sporen (Konidien) oder Myzel von A. fumigatus reagieren. Diese Reaktion ist gekennzeichnet durch eine starke Induktion der IFN-β-Expression sowie der Expression Interferon induzierbarer Gene. Die Charakterisierung dieser Reaktion ergab, dass für die Erkennung die Aufnahme der Konidien durch die Epithelzellen notwendig ist. Im weiteren Verlauf konnte gezeigt werden, dass die beobachtete Reaktion auf doppelsträngige RNA aus den Konidien zurückzuführen ist, und dass diese über TLR3 erkannt wird.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Fähigkeit des Atemwegsepithel auf eine bakterielle Infektion zu reagieren durch Makrophagen verstärkt werden kann. Die Daten geben zudem einen Einblick in das komplexe Zusammenspiel der an der Immunantwort beteiligten Zellen. Die Reaktion der Epithelzellen auf die Konidien von Aspergillus fumigatus verdeutlicht zudem, dass das Atemwegsepithel auch einen effektiven Schutz vor komplexeren Pathogenen, wie Pilzsporen bietet und darüber hinaus aktiv an deren Erkennung beteiligt ist.
Toll-like-Rezeptoren
Publikationsserver der Universitätsbibliothek Marburg
Universitätsbibliothek Marburg
The airway epithelium as sensor of the innate immunity
Aspergillus
Die Rolle des Atemwegsepithels als Sensor der angeborenen Immunität
Toll-like-receptor
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