Funktion der Cyclooxygenaseisoformen an einem Tiermodell des Hyperprostaglandin-E2-Syndroms/antenatale Barttersyndroms

Patienten mit dem Hyperprostaglandin-E2-Syndrom/antenatalen Barttersyndrom(HPS/aBS) weisen typischerweise neben einer erhöhten renalen Salz- und Wasserausscheidung eine verstärkte Reninproduktion, eine Hyperkaziurie und eine Hypertrophie des juxtaglomerulären Apparates auf. Auffällig werden die Pati...

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Main Author: Beinhorn, Katja
Contributors: Nüsing, R.M. (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2005
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Patienten mit dem Hyperprostaglandin-E2-Syndrom/antenatalen Barttersyndrom(HPS/aBS) weisen typischerweise neben einer erhöhten renalen Salz- und Wasserausscheidung eine verstärkte Reninproduktion, eine Hyperkaziurie und eine Hypertrophie des juxtaglomerulären Apparates auf. Auffällig werden die Patienten bereits pränatal durch eine fetale Polyurie, die zu einem Polyhydramnion mit bis zu zehn Litern Fruchtwasser führt und dieser wiederum für eine extrem gesteigerte Frühgeburtsrate zwischen der 28. und 34. Schwangerschaftswoche verantwortlich ist. Das Leitsymptom dieses Syndroms ist die massiv erhöhte renale Ausscheidung des Prostaglandins E2, welches für die klinischen Symptome, wie Durst, Fieber und Wachstumsbeeinträchtigungen verantwortlich gemacht wird. In den für die vorliegende Arbeit durchgeführten Versuchen sollte am Tiermodell der Maus gezeigt werden, welche der Cyclooxygenaseisoformen COX1, COX2 für die Produktion dieses Prostaglandins und für die Veränderung anderer Parameter, wie der Reninausscheidung, der Diurese und der Elektrolytausscheidung, bestimmend sind. Um diese Fragen zu klären, wurden zwei verschiedene Ansätze gewählt: einmal der genetische Ansatz mit der Verwendung der Knock-out-Mäuse für die Cyclooxygenase 1(COX1-/-) und 2(COX2-/-) sowie einmal der pharmakologische Ansatz mit der Verwendung der unterschiedlich selektiven COX1 und COX2 Hemmer (Parecoxib, Rofecoxib, SC236 und SC560). Der Einsatz des Schleifendiuretikums Furosemid ermöglichte es, die Symptome des HPS/aBS zu simulieren und genauer zu untersuchen. Nach diesen Versuchen war erkennbar, dass die COX2, extrapoliert anhand des Tiermodells, einen größeren Einfluss auf das klinische Erscheinungsbild der Patienten hat. Diese Aussage wird auch durch bereits veröffentlichte Studien belegt. Jedoch ließ sich ebenso feststellen, dass der in diesen Versuchen eingesetzte COX1 Hemmer SC560 sowohl bei der PGE2-Produktion als auch bei der Diuresesenkung einen Effekt zeigte, über den in dieser Form in der Literatur noch nicht berichtet wurde. Weiterhin lässt sich die Aussage treffen, dass sich durch das klassische COX1 und COX2 Modell nicht alle ermittelten Ergebnisse erklären lassen. Denkbar wäre, dass in der Niere auch noch weitere Isoformen der COX existieren, die bisher noch nicht entdeckt wurden und ebenfalls einen Einfluss auf eine physiologische Nierenfunktion haben. Schlussfolgernd lässt sich ableiten, dass es durch die Gabe des Rofecoxibs und des Parecoxibs immer zu Veränderungen an den untersuchten Parametern kam und die Wirkung des Furosemids durch diese Medikamente vermindert wurde. Mit dem Einsatz der hoch selektiven Hemmer SC236 und des SC560 gelang es in der Regel, die Werte noch näher an den Basalwert heranzubringen. Die Frage, wie das PGE2 in den Salz- und Wasserhaushalt eingreift und über welche Rezeptoren diese Informationen weitergegeben werden, ist noch immer nicht beantwortet. Diese Zusammenhänge sollten in weiteren Versuchen geklärt werden.
Physical Description:88 Pages
DOI:10.17192/z2006.0474