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Zur Initiation, Progression und Chronifikation des allergischen Asthma bronchiale
Das allergische Asthma ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege, die mit einer erhöhten Mukusproduktion, verschiedenen strukturellen Veränderungen der Atemwege und der Entwicklung einer Atemwegshyperreagibilität einhergeht. Die Vielfalt der Faktoren, die zur Initiation, Progression un...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2005
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Das allergische Asthma ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege, die mit einer erhöhten Mukusproduktion, verschiedenen strukturellen Veränderungen der Atemwege und der Entwicklung einer Atemwegshyperreagibilität einhergeht. Die Vielfalt der Faktoren, die zur Initiation, Progression und Chronifizierung dieser Erkrankung beitragen ist ebenso komplex, wie ihr Phänotyp. In epidemiologischen Studien konnten bislang neben genetischen Faktoren auch Umweltfaktoren, wie der Lebens- und Hygienestandard, mit der Entwicklung dieser Erkrankung assoziiert werden. Daneben wurden im Rahmen der Hygiene-Hypothese Einflüsse identifiziert, die eher mit einem erniedrigten Risiko für die Entwicklung dieser Erkrankung einhergehen. Ganz besonders kontrovers wird in diesem Zusammenhang die Rolle viraler Infektionen der Atemwege beschrieben, wie sie durch das Respiratory Syncytial Virus (RSV) oder Rhinoviren verursacht werden. Solche Infektionen verursachen zumeist eine Exazerbation des bereits etablierten Asthmas, werden allerdings, zumal wenn sie im Kindesalter auftreten, sowohl mit einer initialisierenden wie auch mit einer protektiven Wirkung in Zusammenhang gebracht. Möglicherweise spielen dabei virale Toll-like Rezeptor- (TLR-) Liganden, wie virale einzel- bzw. doppelsträngige RNA eine bedeutende Rolle. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde speziell die Wirkung dieser TLR-3- bzw. TLR-7-Liganden auf die allergische Sensibilisierungs- bzw. Entzündungsreaktion untersucht. Im Mausmodell für das allergische Asthma konnte durch die systemische Applikation von synthetische TLR-3- oder TLR-7-Liganden die allergische Sensibilisierungsreaktion vollständig verhindert werden. Bei bereits erfolgter allergischer Sensibilisierung war die sekundäre Entzündungsreaktion in der Lunge nach Allergen-Rechallenge deutlich vermindert, wenn zuvor virale TLR-Liganden appliziert wurden. Sowohl die Infiltration eosinophiler Granulozyten, wie auch der Lymphozyten in das Lungengewebe als auch die bronchiale Hyperreagibilität waren signifikant erniedrigt. Daneben fanden sich Hinweise auf die Initiation einer allergenspezifischen TH1-Antwort. Da nach intra-peritonealer Injektion synthetischer TLR-3- bzw. TLR-7-Liganden Peritonealmakrophagen mit der Produktion von Interleukin 12 (IL-2) reagierten, wurde weiterhin die Rolle von IL-12 in diesem Zusammenhang näher charakterisiert. In sensibilisierten IL-12p35 defizienten Tieren hatte die Applikation viraler TLR-Liganden keine Verminderung der allergischen Entzündungsreaktion in der Lunge zur Folge. Auch die Atemwegshyperreagibilität blieb unverändert. Somit könnte die protektive Wirkung viraler Infektionen im Kindesalter auf eine durch virale TLR-Liganden induzierte TH1-Antwort basieren, die auf eine allergenspezifische TH2-Antwort gegenregulatorisch wirkt. Dieser Effekt scheint zumindest zum Teil durch IL-12 mediiert zu sein.
Um die Rolle weiterer Faktoren innerhalb des Chronifizierungsprozesses des allergischen Asthmas zu charakterisieren wurde innerhalb der vorliegenden Arbeit ein Mausmodell etabliert, das den Phänotyp dieser Erkrankung möglichst komplett widerspiegelt. Durch eine zwölf-wöchige Allergenexposition wurde in sensibilisierten Mäusen eine chronische Entzündung der Atemwege induziert, die lymphozyten-domininiert ist und über einen Zeitraum von mindestens sechs Wochen nach Allergenkontakt persistiert. Die chronische Atemwegsentzündung ist dabei mit umfangreichen strukturellen Veränderungen der Atemwege, wie einer subepithelialen Fibrose, einer Becherzellhyperplasie und dem vermehrten Vorkommen von Fibroblasten und Myofibroblasten in der Atemwegswand assoziiert. Im Gegensatz zu vergleichbaren Modellen waren wiesen diese Tiere eine deutlich verstärkte Atemwegshyperreabilität sowie eine persistierende Atemweflusslimitation auf.
In diesem Modell wurde nach vierwöchiger Allergnprovokation, die eine profunde Atemwegsentzündung allerdings ohne strukturelle Atemwegsveränderungen hervorrief, die weitere Infiltration eosinophiler Graulozyten durch die Applikation eines CCR-3-Antagonisten verhindert, um die Rolle dieser Zellen innerhalb des Chronifizierungsprozesses zu untersuchen. Durch die Applikation des CCR-3-Antagonisten konnte nicht nur die Infiltration eosinophiler Granulozyten, sondern auch eine subepitheliale Fibrose verhindert werden. Weiterhin zeigten diese Tiere eine erhebliche Verbesserung der Atemwegsreabilität. Somit spielen eosinophile Granulozyten eine entscheidende Rolle innerhalb der Prozesse, die sowohl in einem strukturellen Umbau der Atemwege wie auch in einer gesteigerten Atemwegsreagibilität resultieren. |
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| Umfang: | 155 Seiten |
| DOI: | 10.17192/z2005.0707 |