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Expression unf Funktion von Makrophagen Migrations-Inhibitions-Faktor in humanen Glioblastomzelllinien
Die Funktion des Makrophagen Migrations Inhibitions Faktor [MIF] wurde zuerst im Immunsystem beschrieben. Erst in den letzten Jahren wurde auch erkannt, dass MIF eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung und Tumorprogression spielt. Ausgehend von dem Befund einer erhöhten MIF Expression in Geweb...
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| Main Author: | |
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2005
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Die Funktion des Makrophagen Migrations Inhibitions Faktor [MIF] wurde zuerst
im Immunsystem beschrieben. Erst in den letzten Jahren wurde auch erkannt, dass
MIF eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung und Tumorprogression spielt. Ausgehend von dem Befund einer erhöhten MIF Expression in Gewebeschnitten von Patienten mit dem Gehirntumor Glioblastom stellte sich die Frage nach der Regulation und Funktion von MIF in diesen Tumoren. Diese Promotionsarbeit untersucht diese Fragestellung im Zellkulturmodell an verschiedenen humanen Glioblastomzelllinien.
Nachdem in anderen Studien bereits eine Rolle von MIF als Angiogenesefaktor
für Tumore beschrieben wurde, sollte nun in der Zellkultur die Regulation von
MIF unter Zellstress untersucht werden. Die Glioblastom-Kulturen wurden - als Simulation der mangelnden Blut- und Nährstoffversorgung von in vivo wachsenden
Tumoren - hypoxischen und hypoglykämischen Kulturbedingungen ausgesetzt. Es
zeigte sich eine deutliche Induktion von MIF mRNA in den Tumorzellen und eine
Freisetzung von MIF-Protein in den Kulturüberstand unter beiden Stressbedingungen. In primären humanen Fibroblasten - als nicht-entartete Kontrollzellen - war diese Zellstress-induzierte Regulation von MIF nicht zu beobachten.
In den Tumorzellen fand sich auch eine hohe basale Expression von MIF. Mithilfe
einer gentechnischen Veränderung der LN18 Tumorzellen durch Integration einer
MIF-Antisense cDNA konnte die MIF-Proteinexpression in diesen Zellen verringert
werden. Diese generierten MIF-Antisense-Klone wuchsen langsamer als die Kontroll- und Wildtyp-Zellen. Interessanterweise zeigte sich dieser Effekt um so deutlicher je dichter die Zellkulturen waren. Ausserdem erreichten die Antisense-Klone eine geringere maximale Zelldichte im Langzeitwachstum. Ein ähnliches Ergebnis liess sich durch Blockade von MIF mit MIF-Antikörpern und durch den Einsatz eines Inhibitors, der an den enzymatischen Bereich von MIF bindet, erreichen. Passend zu diesen Ergebnissen fand sich eine zelldichteabhängige Expression von MIF in den Tumorzellen.
Die exogene Zufuhr von rekombinantem MIF führte zu keiner Steigerung der
Proliferationrate in den Tumorzellen; allerdings zeigte sich eine Wachstumsinduktion in ruhenden, Kontakt-inhibierten primären Fibroblasten. Diese Beobachtungen zeigen einen direkten proliferativen Eekt von MIF auf die Zellen und bieten eine Erklärung für die Überwindung der Kontaktinhibition in den Tumorzellen.
Im Hinblick auf die Entwicklung neuer Strategien für die Behandlung von Glioblastomen ist MIF ein erfolgversprechendes, therapeutisches Ziel. In seiner dualen Funktion als direkter Wachstumsfaktor für die Tumorzellen mit Wirkung auf
die Kontaktinhibition und als Angiogenesefaktor für die Tumorprogression bietet er einen gemeinsamen Angriffspunt zur Beeinflussung der beiden wichtigsten Mechanismen des unkontrollierten Tumorwachstums. |
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| DOI: | 10.17192/z2005.0352 |