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Synthese S/N-funktionalisierter Dipeptide als Hemmstoffe von Zinkendoproteasen
Eine Reihe potentieller neuer Hemmstoffe der Zinkendoproteasen Thermolysin (TLN) und der Matrixmetalloproteasen (MMPŽs) wurden entwickelt. Einem Substrat-basierten Ansatz folgend wurde ein Dipeptid als Grundgerüst eingesetzt, das mit funktionellen Gruppen verknüpft wurde, die Zink-bindende Eigenscha...
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| Main Author: | |
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2004
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Eine Reihe potentieller neuer Hemmstoffe der Zinkendoproteasen Thermolysin (TLN) und der Matrixmetalloproteasen (MMPŽs) wurden entwickelt. Einem Substrat-basierten Ansatz folgend wurde ein Dipeptid als Grundgerüst eingesetzt, das mit funktionellen Gruppen verknüpft wurde, die Zink-bindende Eigenschaften erwarten ließen. Diese basierten vorzugsweise auf bisher nicht untersuchten S-/N-funktionellen Strukturen. Als Dipeptid-Grundgerüst dienten vorzugsweise Leu-Phe und Leu-Trp.
Als potentielle Zink-bindende Gruppen wurden neben Hydroxamsäure, Carbonsäure und Thiol, Sulfonamide, Sulfinamide, Sulfinylharnstoffe, Sulfonylharnstoffe, Sulfonimidoylharnstoffe, Sulfodiimide, sowie die Sulfoximidocarbonylgruppe, Sulfodiimidocarbonylgruppe und die N-Sulfamoylgruppe verwendet. Die Umsetzung von verschiedenen Aminosäureestern und Dipeptiden mit
Diphenyl-N-sulfamoyl-iminocarbonat führte zur Einführung der N-Sulfamoyliminophenoxymethylgruppe die weiter zur N-Sulfamoylcarbamimidoylgruppe umgesetzt wurde. Die Reaktion der Dipeptide mit N-Cyaniminokohlensäurediphenylester führte zu Cyaniminophenoxymethyl-N-substituierten Dipeptiden, die weiter zum 3-Amino-1,2,4-triazol, 3-Amino-1-methyl-1,2,4-triazol und 5-Amino-1-oxa-2,4-diazol cyclisiert werden konnten.
Die Hydroxamsäure, Carbonsäure, das Thiol, die N-Tosyl-Dipetide, die Sulfinylharnstoffe und das 3-Amino-1,2,4-triazol hemmten die Matrixmetalloproteasen im mikromolaren Bereich. Ein Sulfonimidoylharnstoff zeigte eine schwache Hemmung im mikromolaren Bereich gegen Thermolysin. Die N-Sulfamoyl-Dipeptide wurden gegen die humanen Carboanhydrasen I und II getestet und zeigten hemmende Eigenschaften im mikromolaren Bereich. |
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| DOI: | 10.17192/z2005.0065 |