Hypothalamic gene expression profiling in mouse strains susceptible or resistant to diet-induced obesity

Fettleibigkeit hat sich zu einem weltweiten Gesundheitsproblem in der Öffentlichkeit entwickelt. Sie wird durch ein komplexes Ungleichgewicht der Regulation von Appetit und Energiestoffwechsel verursacht, die durch verschiedene Faktoren wie genetische Defekte, Nahrungspräferenzen und Lebensstil kont...

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Main Author: Yang, Lianxing
Contributors: Klingenspor, Martin (HD Dr.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:English
Published: Philipps-Universität Marburg 2005
Subjects:
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Description
Summary:Fettleibigkeit hat sich zu einem weltweiten Gesundheitsproblem in der Öffentlichkeit entwickelt. Sie wird durch ein komplexes Ungleichgewicht der Regulation von Appetit und Energiestoffwechsel verursacht, die durch verschiedene Faktoren wie genetische Defekte, Nahrungspräferenzen und Lebensstil kontrolliert werden. Die hochfetthaltige westliche Nahrung ist einer Hauptfaktor, die die Entwicklung von Fettleibigkeit in der menschlichen Bevölkerung fördert. Trotzdem werden nicht alle Konsumenten der Hochfettnahrung fettleibig. In dieser Studie wurden zwei unterschiedliche Mausinzuchtlinien – AKR/J und SWR/J – entweder mit einer hoch fetthaltigen Nahrung oder der Standardnahrung gefüttert. Der AKR/J Stamm repräsentiert ein Mausmodel für diät-induzierte Fettleibigkeit (diet-induced obesity = DIO). Mäuse dieses Stammes wurden fett wenn sie mit der hochfetthaltigen Diät gefüttert wurden, wohingegen sie schlank bei Fütterung mit der Standard-Diät blieben. Im Gegensatz dazu waren die Mäuse des SWR/J Stamm resistent gegenüber der DIO, d.h. es war im Vergleich kein wahrnehmbar Anstieg des Körpergewichts oder von Fettleibigkeit in Mäusen, die mit fetthaltiger Nahrung oder Standard-Diät gefüttert wurden. Genexpressions-Arrays wurden benutzt um differentiell exprimierte Gene im Hypothalamus von AKR/J und SWR/J Mäusen bei fetthaltiger Fütterung zu identifizieren. Um die Kandidatengene, ausgesucht aus der Array Datenanalyse to validieren, wurde Northern Blot Analyse, in situ Hybridisierung und real-time RT-PCR durchgeführt. Hämoglobin alpha, adult chain 1 (Hba-alpha1) ist auf dem Chromosom 11 der Maus (Chromosom 16p13.3 des Menschen) lokalisiert. Die funktionelle Bedeutung der Expression von Hba-alpha1 ist unbekannt. Eventuell erleichtert es den Sauerstofftransport im Gehirn in einer ähnlichen Weise wie das Myoglobin im Skelettmuskel. In dieser Arbeit wurde eine höhere ubiquitäre Expression von Hba-alpha1 im Hirn der SWR/J Maus im Vergleich zur AKR/J Maus beobachtet. Dieser Unterschied könnte mit der höheren Stoffwechselrate der SWR/J Mäuse zusammenhängen. So weit konnte keine direkte Beziehung zwischen Hba-alpha1 Expression und Fettleibigkeit hergestellt werden. Im Gegensatz dazu zeigt die Glyoxalase I (Glo 1) ein spezifisches Expressionsmuster mit stärkster Präsenz im Hippocampus. Im Hypothalamus kann die Glo1 Expression im arquatischen Nukleus (ARC), im ventromedialen hypothalamischen Nukleus (VMH) und im paraventricularen hypothalamischen Nukleus (PVN) detektiert werden. Während die Expression von Glo1 ausserhalb des Hypothalamus ähnlich in beiden Mausstämmen ist, ist die mRNA Expression in der hypothalamischen Region viel stärker in AKR/J im Vergleich zur SWR/J Mäusen. Das Glo1 Gen befindet sich auf Chromosom 17 der Maus (Chr. 6 des Menschen) und an der Entgiftung von Stoffwechselnebenprodukten beteiligt. Außerdem wurde Glo1 auf der Fettleibigkeits-Genkarte vom Menschen verzeichnet und vermutet eine Verbindung zwischen einer abweichenden Expression des Glyoxalase-Systems und Krankheiten wie Krebs und Diabetes. Tumor Nekrose Faktor alpha-induziertes Protein 1 (endothelial) (tumor necrosis factor alpha induced protein 1 (TNFAIP1) ist auf Maus-Chromosom 11(45,10 cM) und Mensch-Chromosom 17q22-q23 lokalisiert. Das Protein ist beim Kalium-Eisen-Transport durch Proteinbindung und bei der Einstellung der spannungsabhängigen Kaliumkanal Aktivitäten involviert. TNFAIP1 lokalisiert sich im ARC, im VMH und PVN. Es wurde durch Hochfett-Diäten in den AKR/J aber nicht SWR/J Mäusen hochreguliert, was an den Filterarrays und den Northern Blots, aber nicht mit der real-time RT-PCR und in situ Hybridisierungen gezeigt werden konnte. Obwohl bei der in situ Hybridisierung eine 1,6fache Steigerung der mRNA Expression im ARC und VMH durch die Hochfettdiät beobachtet werden konnte, war diese Steigerung aufgrund individueller Variationen nicht signifikant. Weitere Experimente mit höherer Stichprobenzahl müssten durchgeführt werden um dieses Ergebnis zu bestätigen. Weil es sich um ein neu annotiertes Gen handelt, ist nicht viel über die pathologische Relevanz bekannt. Bisher hat keine Studie eine Verbindung zwischen TNFAIP1 und Fettleibigkeit beschrieben. Es wird angenommen, dass TNFalpha einen Einfluss auf Körpergewichtsregulation hat und wahrscheinlich durch einen lokalen Prozess im Fettgewebe wirkt. Möglicherweise führt eine erhöhte Sekretion von TNFalpha aus Adipozyten in fettleibigen Versuchstieren/-personen zu einer Induktion von TNFAIP1 im Hypothalamus. Weitere Studien sollten durchgeführt werden um die Funktion von TNFAIP1 im Gehirn aufzuklären.
DOI:10.17192/z2005.0062