N-Acyl-N-alkylsulfonamide und aktivierte Carbonsäuren als polymergestützte Reagenzien in der konvergenten Parallelsynthese

Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit ist die polymergestützte Parallelsynthese leitstrukturbasierter Amidbibliotheken. Ferner gelang die konzeptionelle Entwicklung visuell indizierbarer Reaktionen am polymeren Träger. Das Syntheseregime zur Darstellung der gewünschten Amidbibliotheken lässt sich i...

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Bibliographic Details
Main Author: Heidler, Philipp
Contributors: Link, Andreas (Prof.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2004
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit ist die polymergestützte Parallelsynthese leitstrukturbasierter Amidbibliotheken. Ferner gelang die konzeptionelle Entwicklung visuell indizierbarer Reaktionen am polymeren Träger. Das Syntheseregime zur Darstellung der gewünschten Amidbibliotheken lässt sich in allen hier vorliegenden Anwendungen in drei grundlegende Operationen a-c unterteilen. Dabei wurden nach der Auswahl geeigneter Leitstrukturen zu Beginn die benötigten Aminotemplate in Lösung hergestellt (a). In einem weiteren Schritt wurden diverse Acylreste an einen polymeren Träger gekuppelt (b) und zum Teil weitergehend modifiziert (b'), wobei hier ausschließlich entweder 4-Hydroxy-2,3,5,6-pentafluorbenzoesäure als Kupplungs- und Freisetzungslinker („couple&release“), oder aber der nach Ellman modifizierte Kenner-Linker als Sicherungsanker Verwendung fand. Die abschließende Übertragung der Acylreste auf die Aminotemplate (c) führte schließlich zu den gewünschten Amidbibliotheken, die im Folgenden von verschiedenen Kooperationspartnern auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht wurden. Durch diese konvergente Syntheseführung war somit die schnelle, quantitativ und qualitativ hochwertige Synthese von Testverbindungen möglich, was am Beispiel von acht verschiedenen Aminotemplaten in dieser Arbeit gezeigt werden konnte. Die erhaltenen Amidbibliotheken wurden zur Testung auf ihre pharmakologische Aktivität bezüglich Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei rhodesiense, D2/D3-Dopaminrezeptorselektivität etc. bereitgestellt, wobei die Hemmung humanpathogener Protozoen im Vordergrund stand. Ein schwerwiegender Nachteil polymergestützter Reaktionen ist die limitierte Kontrollierbarkeit der am Polymer ablaufenden Reaktionen. So ist hier der Einsatz herkömmlicher Analyseverfahren nur begrenzt, und in vielen Fällen unter erheblichem finanziellem Aufwand möglich. Daher stoßen in den letzten Jahren Farbtests, zusätzliche am Polymer fixierte Indikationsgruppen oder Kombinationen von Polymeren mit Indikatoren etc., auf ein immer größeres Interesse. Ausgehend von dem nach Ellman modifizierten Kenner-Linker wurde durch Insertion einer Phenylazo-Gruppe eine farbige Variante des Kenner-Linkers dargestellt, der sowohl die visuelle Abschätzung der Güte eines Polymers zu Beginn einer Synthese, aber auch die Funktionsfähigkeit des Linkers über die gesamte Synthesesequenz hinweg erlaubt. Es konnte gezeigt werden, dass der Linker durch die Modifikation sowohl eine sinnvolle Abschätzung des Beladungsgrads zulässt, als auch seine Funktionsfähigkeit beibehält. Zwar gelang auch erstmals die Übertragung dieses Linkers auf die preiswerten PEI-Harze („Polyethylenimin“), allerdings konnten die herausragenden Eigenschaften dieses Polymermaterials nach der Linkerkupplung nur begrenzt erhalten werden. Für eine Synthesesequenz ist jedoch eine Änderung der Eigenfarbe des Polymers nach jedem erfolgreichen Syntheseschritt wünschenswert. Beim Einsatz des Kenner-Linkers und seiner Varianten ist die vor der möglichen Abspaltung nötige Aktivierung des Linkers durch eine Alkylierung der N-Acylsulfonamidfunktionalität ein essentieller Schritt. Hier konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von O-Alkylisoharnstoffen eine mögliche Alternative zu den in der Mehrzahl hochgradig toxischen Alkylierungsreagenzien darstellt. Die Übertragung des Konzeptes der visuellen Indikation auf diese O-Alkylisoharnstoffe führte schließlich zu der Entwicklung eines farbigen Aktivierungsreagenzes, wobei erste Versuche die erhoffte Farbänderung des aktivierten Polymers bestätigten.
DOI:10.17192/z2004.0722