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Untersuchung der Dopaminrezeptor- sowie Hypocretin-Gen-Polymorphismen bei Parkinsin-Patienten mit "Schlafattacken"
Das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) ist eine neurodegenerative Erkrankung unklarer Ätiologie. Das IPS wird klinisch durch die Kardinalsymptome wie Ruhetremor, Rigor sowie Bradykinesie gekennzeichnet. Die Ursache der selektiven Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra pars co...
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| Main Author: | |
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2004
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) ist eine neurodegenerative Erkrankung unklarer Ätiologie. Das IPS wird klinisch durch die Kardinalsymptome wie Ruhetremor, Rigor sowie Bradykinesie gekennzeichnet. Die Ursache der selektiven Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra pars compacta und der daraus folgende Verlust dopaminerger Neurone, die zum Striatum projizieren, ist unbekannt.
Schlafstörungen sowie Tagesmüdigkeit wurden häufig im Zusammenhang mit dem IPS berichtet. Schlafattacken bei Parkinson-Patienten unter der Therapie mit Nonergolin-Dopaminagonisten Pramipexol und Ropinirol wurden erstmals 1999 beschrieben. "Schlafattacken" werden als Episoden eines unerwarteten und ohne Vorwarnung einsetzenden Schlafes definiert. Diese Episoden können im Alltag beispielsweise während des Sprechens, Essens oder Fahrens auftreten, mit einer vorausgehenden Tagesmüdigkeit auftreten und wenige Minuten bis Stunden andauern. Die Schlafattacken bei den erstmals beschriebenen acht Patienten traten während des Fahrens am Steuer eines Fahrzeugs auf und verursachten Verkehrsunfälle. Später wurden Studien veröffentlicht, aus denen hervorging, dass Schlafattacken unter jeglichen dopaminergen Therapie auftreten können.
Obwohl seit langer Zeit bekannt ist, dass dopaminerge Medikation Schläfrigkeit verursachen kann, ist die Ätiologie dieser Nebenwirkung, insbesondere der Schlafattacken, unbekannt. Da Nonergolin-Dopaminagonisten eine zu vernachlässigende Affinität zur Dopamin-D1 Rezeptor-Familie besitzt (d. h. D1 und D5 Rezeptoren), haben wir die Hypothese aufgestellt, dass dieses Phänomen insbesondere die Folge einer Aktivierung von Dopamin D2-Rezeptoren darstellt.
Daher konzentrierten wir uns in dieser Arbeit auf Untersuchung einiger Polymorphismen, aus der D2 Rezeptor-Familie (DRD2, DRD3 und DRD4) bei Parkinson-Patienten mit und ohne Schlafattacken. Wir untersuchten den TaqI A-Polymorphismus im D2-Dopaminrezeptor-Gen, den Msc I-Polymorphismus im D3-Dopaminrezeptor-Gen sowie den 48 bp-repeat-Polymorphismus und den tandem duplication-Polymorphismus im D4-Dopaminrezeptor-Gen.
Narkolepsie wird klinisch durch exzessive Tagesmüdigkeit, Kataplexie und hypnagogen Halluzinationen mit Schlafparalyse beschrieben. Diese Krankheit tritt meist im Jugendalter auf. Hypocretin (HCRT) spielt eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der Narkolepsie. Im Tiermodell wurden Mutationen im Hypocretin-System beschrieben. In neuropathologischen Studien wurde bei Narkolepsie-Patienten ein Verlust hypocretinhaltiger Zellen im lateralen Hypothalamus sowie ein nahezu 100%iger Hypocretin-mRNA-Verlust beobachtet. Ferner geht aus Studien hervor, dass HCRT-1 im Liquor meistens nicht messbar ist. Die Pathogenese der Narkolepsie scheint multifaktoriell durch genetische und Umwelt-Faktoren getriggert zu sein.
Daher stellten wir die Hypothese auf, dass das Hypocretin-System in die Pathogenese der Schlafattacken bei Parkinson-Patienten involviert sein könnte und untersuchten die vorbeschriebenen Polymorphismen (-909T/C), (-22C/T), und (-20C/A) im Preprohypocretin-Gen bei Parkinson-Patienten mit und ohne Schlafattacken.
Die gegenwärtige Studie zeigt eine statistisch signifikante Assoziation zwischen dem DRD2-Allel A2 und Schlafattacken.
Ferner zeigen unsere Ergebnisse eine signifikante Assoziation zwischen dem (909T/C)-Polymorphismus und Schlafattacken bei Parkinson-Patienten. |
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| DOI: | 10.17192/z2004.0616 |