Untersuchung neuroprotektiver Effekte von Radikalfängern in Tiermodellen des Morbus Parkinson
Im Fluorogold/6-OHDA-Ratten-Modell (FG/6-OHDA) und dem MPTP-Maus-Modell des idiopathischen Parkinsonsyndroms (IPS) sollten in der vorgelegten Studie die Radikalfänger Salicylsäure (SS), alpha-Phenyl-N-Tert-Butyl Nitron (PBN) und Trolox® Methyl Ether (Trolox) auf ihre neuroprotektive...
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2004
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Im Fluorogold/6-OHDA-Ratten-Modell (FG/6-OHDA) und
dem MPTP-Maus-Modell des idiopathischen Parkinsonsyndroms (IPS)
sollten in der vorgelegten Studie die Radikalfänger
Salicylsäure (SS), alpha-Phenyl-N-Tert-Butyl Nitron (PBN) und
Trolox® Methyl Ether (Trolox) auf ihre neuroprotektive Wirkung
untersucht werden. Ziel der Arbeit war es die potenziell
protektiven Effekte der Substanzen auf den striatalen
Dopamingehalt, die Dopaminumsatzrate, die Anzahl nigraler
Tyrosinhydroxylase-immunreaktiver (TH-ir) Neurone und im
FG/6-OHDA-Modell auf die Anzahl nigraler Fluorogold-positiver
(FG-p) Neurone sowie im MPTP-Modell auf die lokomotorische
Aktivität der Mäuse zu erfassen. Anhand der genannten Parameter
konnte nach unilateral durchgeführter intrastriataler
In-jektion von 6-OHDA eine signifikante ipsilaterale Läsion
nigraler dopaminerger Neurone mit konsekutiv signifikant
veränderten neurochemischen Parametern erhoben werden. SS
zeigte bis auf einen tendenziell positiven Effekt auf die
Verminderung FG-p Neurone und den striatalen Dopamingehalt
keinen schützenden Einfluss auf die durch 6-OHDA
hervorgerufenen Veränderungen. Bei mit 10mg/kg KG niedrig
dosierter Langzeitbehandlung (2 Wochen pre und 4 Wochen post
laesionem; i.p.) im Vergleich zu Studien im MPTP-Modell der
Maus mit 5 - 10-facher Dosis der SS, welche einen signifikant
protektiven Effekt beschrieben (Aubin et al. 1998), wurde auch
für das 6-OHDA-Modell eine neuroprotektive Wirkung in diesem
Dosierungsbereich postuliert, zumal die Läsionseffekte so
ausgeprägt waren, dass es möglich er-scheint, dass sich die
gesehenen tendenziellen Effekte bei unter diesen
Voraussetzungen zu geringer Fallzahl nicht signifikant
abzeichneten. Dies bleibt durch weitere Studien zu beweisen.
Hingewiesen wurde auf die zu erwartenden gastrointestinalen
Nebenwirkungen bei chronischer Therapie mit Salicylsäure im
Hochdosisbereich. PBN wurde im FG/6-OHDA-Modell niedrig- und
hochdosiert 2 Wochen vor und 4 Wochen nach Läsion verabreicht.
Auf sämtliche bestimmte Parameter konnte mit beiden Dosierungen
kein signifikant neuroprotektiver Effekt erhoben werden. Eine
durch 150 mg PBN signifikant verminderte Anzahl nigraler TH-ir
Neurone, welche sich tendenziell in der Anzahl FG-p Neurone,
allerdings nicht auf neurochemischer Ebene widerspiegelte, ließ
sogar einen dosisabhängigen neurotoxischen Effekt in höherer
Dosierung vermuten. Entscheidend scheint die lange
Behandlungsdauer im Vergleich zu anderen tierexperimentellen
Studien im selben Dosierungsbereich, da hier bisher kein
toxischer Effekt auf behavioraler Ebene beschrieben wurde.
Morphologische Parameter wurden in diesen Arbeiten nicht
erhoben. Dies spricht gegen eine neuroprotektive Therapie beim
Menschen, da diese am ehesten in Form einer Langzeitbehandlung
durchgeführt würde. Eine Stimulation der Dopaminsynthese durch
PBN in den residualen nigrostriatalen Neuronen wurde bei
fehlender gleichzeitiger Verminderung des striatalen
Dopamingehaltes diskutiert. Die einmalige subcutane Applikation
von 30 mg/kg KG MPTP führte ebenfalls zu einem signifikanten
Rückgang nigraler dopaminerger TH-ir Neurone, welcher sich
wiederum signifikant auf die bestimmten neurochemischen und
behavioralen Parameter auswirkte. Das fettlösliche Vitamin E
Derivat Trolox® wurde in hoher und niedriger Dosierung im
MPTP-Maus-Modell mittels einmaliger Gabe s.c. unmittelbar vor
Applikation des Toxins getestet. Bis auf eine signifikante
Senkung der postläsionell erhöhten Umsatzrate des Dopamins
unter Behandlung mit 300 mg/kg KG Trolox® zeigte sich kein
signifikant positiver Effekt auf sämtliche Parameter.
Bemerkens-werterweise kamen allerdings die Daten für sämtliche
Parameter der geschädigten Tiere in der Reihenfolge Trolox 300
> Trolox 100 > NaCl zu liegen, was eine dosisabhängige
Wirkung vermuten und die Durchführung weiterer Studien mit
höher dosiertem Trolox erfolgversprechend erscheinen lässt,
zumal unter den angewandten Dosierungen keine unerwünschten
Wirkungen bei den Tieren zu beobachten waren. Darüber hinaus
stellten sich auch in diesem Versuch die Läsionseffekte so
ausgeprägt dar, dass sich die gesehenen tendenziellen Effekte
bei größerer Fallzahl möglicherweise signifikant abzeichnen
würden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein
neuroprotektiver Effekt von Trolox und Salicylsäure in höherer
als in der hier verwendeten Dosierung oder bei größerer
Fallzahl möglich erscheint. Des weiteren erscheint die
Kombination eines wasser-lös-lichen mit einem fettlöslichen
Antioxidanz mit differierendem Wirkort und möglicher
Addition/Potenzierung der neuroprotektiven Effekte
erfolgversprechend. PBN erwies sich im 6-OHDA-Modell der Ratte
als nicht neuroprotektiv. Es zeigte in höherer Dosierung sogar
neurotoxische Effekte, was insbesondere für
Langzeitbehandlungen, wie sie beim Menschen im Falle einer
chronisch neurodegenerativen Erkrankung Anwendung finden würde,
Relevanz hat und in Folge-Studien näher spezifiziert werden
sollte. |
|---|---|
| DOI: | 10.17192/z2004.0208 |