Charakterisierung der humoralen Immunantwort bei der Multiplen Sklerose
Die MS ist eine chronisch-entzündliche und demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), deren Pathomechanismus bislang unbekannt ist. Man findet typischerweise eine Infiltration des ZNS durch Immunzellen, wobei ein heterogenes Bild bezüglich der Qualität der Im...
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Contributors: | |
Format: | Doctoral Thesis |
Language: | German |
Published: |
Philipps-Universität Marburg
2004
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Subjects: | |
Online Access: | PDF Full Text |
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Summary: | Die MS ist eine chronisch-entzündliche und
demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS),
deren Pathomechanismus bislang unbekannt ist. Man findet
typischerweise eine Infiltration des ZNS durch Immunzellen,
wobei ein heterogenes Bild bezüglich der Qualität der
Immunreaktion und der histopathologischen Veränderungen im ZNS
von MS-Patienten zu beobachten ist. Obwohl körpereigene
Immunzellen wahrscheinlich die Mediatoren der Erkrankung sind,
ist bislang nicht geklärt, welche Immunzellen pathogenetisch
relevant sind. Da der Liquor cerebrospinalis
höchstwahrscheinlich die inflammatorischen Vorgänge im ZNS
widerspiegelt, wurde in dieser Arbeit der Liquor auf
charakteristische Veränderungen bei der MS analysiert. Dazu
wurden Liquor- und Blutzellen von MS-Patienten im Vergleich zu
Patienten mit anderen neurologischen Erkrankungen
phänotypisiert. Die Analysen zeigten keine wesentlichen
Unterschiede im Blut, hingegen war der Liquor von MS-Patienten
durch eine Aktivierung der humoralen, B-Zell vermittelten
Immunantwort in Form eines erhöhten Anteils an B-Zellen,
Plasmazellen und einer Erhöhung der intrathekalen
Immunglobulin-G (IgG)-Synthese gekennzeichnet. Je nach
Ausprägung der humoralen Immunantwort konnten drei
unterschiedliche -im Krankheitsverlauf stabile-
Liquorpathologien ausgearbeitet werden: 1. Eine B-Zell
dominante Pathologie mit einem hohen Anteil an B-Zellen, wenig
Monozyten und einer erhöhten IgG-Synthese, 2. eine
Monozyten-dominante Pathologie mit wenig B-Zellen, zahlreichen
Monozyten und wenig IgG-Synthese und 3. eine intermediäre
Pathologie mit B-Zellen und Monozyten in etwa gleichem
Verhältnis und einer moderaten IgG-Synthese. Die Korrelation
der unterschiedlichen Liquorpathologien mit klinischen
Parametern ergab, dass MS-Patienten mit einer B-Zell dominanten
Liquorpathologie eine raschere Krankheitsprogression hatten als
Patienten mit umgekehrtem Phänotyp. Die Ergebnisse der Arbeit
weisen auf eine Heterogenität in der Liquorpathologie hin und
unterstützten die Hypothese, dass die MS eine heterogene
Erkrankung mit unterschiedlichen zugrunde liegenden
Pathomechanismen ist. Die unterschiedlichen Liquorpathologien
geben erstmals die Möglichkeit, die MS-Patienten anhand der
Liquortypisierung in Subgruppen zu stratifizieren und
möglicherweise eine Aussage über die zu erwartende
Krankheitsprogression zu treffen. Der nach wie vor wichtigste
Befund für die Diagnose einer MS ist das Auftreten von
sogenannten oligoklonalen IgG-Banden (OKBs). OKBs werden im
Liquor von mehr als 95% der MS-Patienten beobachtet, während
sie nur sehr selten (<1%) bei gesunden Kontrollen zu finden
sind. Außerdem sind diese OKBs auch bei anderen chronischen
Erkrankungen des ZNS, die durch einen definierten Erreger
verursacht sind, zu beobachten. Bei diesen Erkrankungen ist ein
Teil der OKBs gegen das krankheitsverursachende Antigen
gerichtet. Trotz intensiver Forschung konnten die Zielantigene
der Immunantwort bei MS bisher nicht definiert werden. Ziel
dieser Arbeit war es mit einem neuen Ansatz die Zielstrukturen
der OKBs bei der MS zu identifizieren. Mit Hilfe eines
Protein-Arrays, basierend auf einer cDNA-Bibliothek des
menschlichen Gehirns, wurden die Immunreaktivitäten von
Liquor-Antikörpern ausgewählter MS-Patienten gegen etwa 37000
verschiedene Proteine bestimmt und mit den Reaktivitäten von
Kontroll-Liquores verglichen. Mit Hilfe von anschließenden
ELISA-Experimenten mit großen MS- und Kontroll-Kollektiven
wurden 10 Proteine identifiziert, die bei MS-Patienten höhere
Reaktivitäten zeigten als bei Kontrollen. Interessanterweise
wurden in den Immunreaktivitäten gegen diese Kandidatenantigene
Überlappungen beobachtet, die letztendlich zu zwei
Proteingruppen führten. Mit beiden wurde eine ausgedehnte
Epitop-Suche durchgeführt. Die Analysen führten schließlich zu
zwei Proteinen des Epstein-Barr-Virus (EBV). Es handelte sich
dabei um das EBNA-1 und BRRF-2 Protein. Die weiterführenden
Experimente zeigten, dass die Immunreaktivitäten gegen diese
EBV-Proteine im Serum und Liquor von MS-Patienten höher waren
als bei Patienten mit nicht-entzündlichen bzw. mit anderen
entzündlichen Erkrankungen des ZNS. Des Weiteren konnte die
intrathekale Synthese der EBV-spezifischen Antikörper gezeigt
werden. Von besonderer Bedeutung war der Befund, dass die OKBs
im Liquor von MS-Patienten spezifisch gegen diese EBV-Proteine
gerichtet waren und Teil des gesamten OKB-Musters darstellten.
Diese Ergebnisse unterstützen nachdrücklich die Rolle von EBV
in der Pathogenese der MS. |
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Physical Description: | 109 Pages |
DOI: | 10.17192/z2004.0113 |