Charge modified, comb-like graft-polyesters for drug delivery and DNA vaccination: Synthesis and Characterization of Poly(vinyl dialkylaminoalkylcarbamate-co-vinyl acetate-co-vinyl alcohol)-graft-poly(D,L-lactide-co-glycolide)s

In the present thesis a novel tailor-made polyester class based on amine-modified backbones and PLGA side chains was synthesized after designing its chemical structure under consideration of all necessary assumptions for a drug delivery system. Varying side chain length and amine...

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Main Author: Wittmar, Matthias
Contributors: Kissel, Thomas (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:English
Published: Philipps-Universität Marburg 2004
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In der vorliegenden Arbeit ist es gelungen ein modular aufgebautes Polymersystem basierend auf aminmodifizierten PVA und PLGA Seitenketten zu entwickeln, das sich maßgeschneidert an unterschiedlichste Aufgaben des Arzneistofftransports (drug delivery) anpassen lässt. Sein struktureller Aufbau konnte durch NMR Spektroskopie und GPC-MALLS (Mehrwinkel-Laser-Lichtstreuung) eindeutig charakterisiert werde. Durch Veränderung von Seitenkettenlänge und Aminsubstitution lässt sich sowohl das Lösungsverhalten als auch das thermische Verhalten einstellen. Mittels gezieltem Amineinbau ist es gelungen die Abbaugeschwindigkeit der Polyester weitestgehend zu steuern. Durch Einbau kurzer Polyesterseitenketten ließ sich der Abbauverhalten von einem reinen 'Bulk Erosion'-Mechanismus hin zu einer Mischung aus Oberflächenabbau und 'Bulk Erosion' verschieben. Dadurch ist es unseres Wissens erstmals, trotz erstaunlich hoher Molekulargewichte, möglich geworden PLGA Polyester mit Abbauzeiten von unter 15 Tagen zu synthetisieren, sowie deren Abbauverhalten durch Änderung von Seitenkettenlänge und Aminsubstitution frei zu variieren. Diese eignen sich aufgrund Ihres Lösungsverhaltens und ihres thermischen Verhaltens für die Herstellung von Nano- und Mikropartikeln wie auch Implantaten. Durch zweidimensionale NMR-Spektroskopie wie 1H-1H COSY, 1H-13C HMBC und 1H-13C HMQC konnte eine eindeutige Zuordnung der 1H und 13C NMR-Signale des aminmodifizierten PVA erhalten werde und die Mikrostruktur der PVA-Rückgrate untersucht werden. Es zeigte sich, dass einige der synthetisierten Polyester außerordentlich gute Transfektionseigenschaften im in vitro Experiment an L929 Mausfibroblasten besitzen. Partikel aus dem Polymer P(68)-10 bewiesen ein Transfektionsvermögen, das das von PEI/DNA Komplexen überstieg. Es wurde festgestellt, dass sich durch Erhöhung der Aminsubstitution am Rückgrad bei gleicher Seitenkettenlänge eine Verbesserung der Transfektion erreichen ließ, während eine Verlängerung der Seitenketten bei gleicher Aminsubstitution einen gegenteiligen Effekt zeigte.