Signaltransduktion des Gq/11-gekoppelten GnRH-Rezeptors
Signal Transduction of the Gq/11-coupled GnRH receptor
Julia
Höhn
G-Proteins
Gq/11-Proteine
Gonadotropin-Releasing Hormone
Medical sciences Medicine
Medizin
Epidermal Growth Factor
Signal Transduction Pathways
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
Receptor Protein-Tyrosine Kinases
EGFR-Transaktivierung
Ras
Durch die Bindung an seinen spezifischen Rezeptor und die anschließende Aktivierung von ERK (exracellular signal-regulated kinase) trägt GnRH (gonadropin releasing hormone) zur Aufrechterhaltung der gonadotropen Funktion bei. Da der GnRH-Rezeptor ausschließlich mit Gq/11-Proteinen interagiert und die Rezeptorexpression ?-Arrestin-unabhängig erfolgt, bietet er sich für die systematische Aufschlüsselung zugrundeliegender Signalwege an. In gonadotropen ?T3-1-Zellen, welche den GnRH-Rezeptor endogen exprimieren, führte eine GnRH-Behandlung zu einer schnellen ERK-Aktivierung; diese wurde durch das Tyrphostin AG1478, einem spezifischen Inhibitor der EGFR(epidermal growth factor receptor)-Tyrosinkinase, inhibiert. In COS-7-Zellen, die den menschlichen GnRH-Rezeptor transient exprimieren, erfolgte die Agonisten-induzierte ERK-Aktivierung unabhängig von freien G??-Untereinheiten und konnte durch eine kurzzeitige Phorbolester-Behandlung nachgeahmt werden. Besonders bemerkenswert war, daß die Gq/11-induzierte ERK-Aktivierung durch N17-Ras und durch die Expression der C-terminalen Src-Kinase inhibiert werden konnte, aber auch durch weitere dominant negative Mutanten von Signalkomponenten wie Shc und dem EGF-Rezeptor, welche proximal von Ras lokalisiert sind. Sowohl GnRH als auch Phorbolester bewirkten in COS-7- und ?T3-1-Zellen eine Ras-Aktivierung, die von Src und der Tyrosinkinase des EGFR abhängig war; dies indiziert, daß beide Tyrosinkinasen distal der Proteinkinase C (PKC) und proximal von Ras agieren. Dessen ungeachtet war Src nicht an der Shc-Tyrosinphosphorylierung beteiligt. Die Behandlung mit GnRH oder Phorbolester führte zu einer PKC-abhängigen EGFR-Autophosphorylierung.
Philipps-Universität Marburg
Marburg
Deutschhausstraße 9, 35037 Marburg
Thomas
Gudermann
Prof. Dr. med.
2003
2003-09-11
2003-11-03
2011-08-10
Text
doctoralThesis
urn:nbn:de:hebis:04-z2003-06175
ger
thesis.doctoral
Philipps-Universität Marburg
Marburg
1
https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2003/0617/pdf/djh.pdf
10.17192/z2003.0617
https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2003/0617
https://rightsstatements.org/vocab/InC-NC/1.0/