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Die UVB-abhängige Induktion des Vaskulären Endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) wird in epidermalen Zellen autokrin durch den Transformierenden Wachstumsfaktor alpha (TGF@) reguliert: Bedeutung für die UVB-induzierte
Ein Zusammenhang zwischen chronischer Sonnenexposition der Haut und vermehrter Bildung von Gefäßen bei der Photoalterung und Photokarzinogenese der Haut mit vorzeitiger Alterung und Ausbildung nicht-melanozytärer und melanozytärer Tumoren der Haut kann als wissenschaftlich gesichert angesehen w...
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| Main Author: | |
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2000
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Ein Zusammenhang zwischen chronischer
Sonnenexposition der Haut und vermehrter Bildung von Gefäßen bei
der Photoalterung und Photokarzinogenese der Haut mit vorzeitiger
Alterung und Ausbildung nicht-melanozytärer und melanozytärer
Tumoren der Haut kann als wissenschaftlich gesichert angesehen
werden. Teleangiektasien, die durch eine Zunahme und Vergrößerung
kutaner Blutgefäße gekennzeichnet sind, und die Entwicklung stark
vaskularisierter Hauttumoren sind charakteristische Endpunkte einer
chronisch sonnenexponierten und sonnengeschädigten Haut. Die
zugrundeliegenden molekularen Mechanismen der UV-induzierten
pathophysiologischen Angiogenese sind weitgehend unbekannt. In der
Tumorprogression sind Angiogenesefaktoren wie der vaskuläre
endotheliale Wachstumsfaktor VEGF, ein multifunktionales Zytokin
mit mitogener Aktivität für Endothelzellen, von zentraler
Bedeutung, da Tumorwachstum und -metastasierung von der Ausbildung
eines tumorversorgenden Blutgefäßsystems abhängig sind. In der
vorliegenden Arbeit sollte mit molekularbiologischen und
zellbiologischen Methoden untersucht werden, ob und in welcher Form
solare UVB-Strahlung als schädigende Komponente des Sonnenlichts
auf der Erdoberfläche die Regulation von VEGF beeinflußt. Es konnte
gezeigt werden, daß UVB-Bestrahlung den Angiogenesefaktor VEGF in
epidermalen Zellen auf Proteinebene mit biphasischer Expression
nach 4 bzw. 24 h maximal induziert. In Untersuchungen der
UVB-induzierten VEGF-Promotoraktivität wurde durch transiente
Transfektionen von HaCaT-Zellen mit Deletionskonstrukten des
humanen VEGF-Promotors und in Experimenten unter Verwendung
neutralisierender Antikörper der transformierende Wachstumsfaktor
alpha (TGF) als Mediator der sekundären VEGF-Expression nach
UVBBestrahlung identifiziert. Die primäre Induktion von VEGF und
die Synthese von TGF sind abhängig von der UVB-Aktivierung des
EGF-Rezeptors (EGF-R) und konnten durch den EGF-R-spezifischen
Tyrosinkinase-Inhibitor PD 153035 signifikant inhibiert werden. Die
UVB-abhängige VEGF-Expression wurde in vivo in menschlicher Haut
immunohistologisch bestätigt. Durch die signifikante Verminderung
der UVB-abhängig gesteigerten Angiogenese in der Epidermis
repetitiv bestrahlter haarloser Mäuse konnte nach intraperitonealer
Injektion neutralisierender Antikörper gegen VEGF die kausale
Bedeutung von VEGF in vivo im Mausmodell belegt werden.
Zusammengefaßt konnten in dieser Arbeit in vitro und in vivo die
Bedeutung von VEGF für angiogenetische Prozesse nach UVB-Exposition
herausgearbeitet und wesentliche Wege seiner Signaltransduktion
identifiziert werden. |
|---|---|
| DOI: | 10.17192/z2001.0099 |