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Zusammenfassung:
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der strategischen und taktischen Planung und Synthese eines Peptidnaturstoffs am Beispiel des Thioviridamids. Das Thioviridamid als ribosamal synthetisierter und posttranslational modifizierter Peptidnaturstoff aus der Klasse der Thioamitide verfügt über zahlreiche Modifikationen. Dabei handelt es sich um fünf aufeinander folgenden Thioamide (Ala, Met, Val), ein dimethyliertes β-Hydroxy-Histidin (hdmHis) und ein Aminovinylcystein (AviCys), welches den 19-gliedrigen Makrozyklus darstellt, der mit der linearen Thioamidkette verknüpft ist. Der modulare Aufbau ermöglicht es, die modifizierten Aminosäuren über organische Methoden zu synthetsieren und mittels Festphasenpeptid-synthese in die Sequenz einzuführen. Nebst der Synthese wurde die Thioviridamid-Sequenz zu Beginn mit den kodieren Aminosäuren synthetisiert und ausgehend hiervon systematisch zum Naturstoff hin variiert. Anhand dieser Derivate wurde eine α-helikale Struktur für sämtliche Lysin (anstelle von AviCys)-Mutanten postulliert, welche im Einklang mit dem analogen Naturstoff Thioholgamid A sind. Diese zeichnete sich durch eine geringe Kopplungskonstante des Ala9NH (3J), sowie NOE-Kontakte des H11 zu I8 aus. Thioether-haltige (cae, lan) Makrozyklen destabiliserten die helikale Struktur, wohingegen Histidinium11 aufgrund der positiven Ladung die Helizität förderte. Die doppelte Methylierung des His diente als Inspiration für die Synthese weiterer Histidinium-Aminosäuren. Diese erstreckten sich über aliphaltische oder benzylische Reste und verfügten über 6 oder 10-π-Aromaten oder fluorhalitge Substituenten. Diese positiv geladenen und hydrophoben aromatischen Aminosäuren wurden in biologisch aktive Peptide, wie das β-hairpin-Peptid der rheumatoiden Arthritis, das kurze-Ghrelin-Peptid oder in kurze antimikrobielle Peptide (SAMP) inkorporiert. Die dimethylnaphthylhaltige Histidin-Aminosäure als SAMP-Peptid zeigte eine zehnfach höhere Aktivität gegenüber B.subtilis als die Referenzverbindung und zeigte in Membran-Assays interessante Wirkweisen, die in weiteren biologischen Testungen verifiziert werden und Ansatzpunkt für weitere Peptide liefern.

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