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Zusammenfassung:
Schistosomiasis oder Bilharziose ist eine Infektionskrankheit, die durch Saugwürmer der Gattung Schistosoma verursacht wird und zu akuten und chronischen Erkrankungen des Wirts führt, die insbesondere in armen Gemeinden in tropischen und subtropischen Gebieten erhebliche gesundheitliche und wirtschaftliche Auswirkungen haben. Aktuellen Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zufolge benötigten im Jahr 2019 mindestens 236,6 Millionen Menschen eine präventive Behandlung, 105,4 Millionen wurden behandelt. Derzeit steht für diese Arzneistofftherapie nur ein einziges Medikament - Praziquantel (PZQ) – zur Verfügung. Aus diesem Grund müssen neue antischistosomale Verbindungen entwickelt werden. In enger Zusammenarbeit mit dem Labor von Prof. Grevelding wurden von der Gruppe von Prof. Schlitzer, ausgehend von dem früheren Medikament und Aldehyddehydrogenase-Hemmer Disulfiram, Dithiocarbamate mit antischistosomaler Aktivität gefunden. In diesen Vorarbeiten von Patrick Mäder und Georg A. Rennar wurden Substanzen mit in vitro antischistosomaler Aktivität im niedrigen mikromolaren Bereich identifiziert. Die vorliegende Arbeit stellt die Fortsetzung der Entwicklung der Dithiocarbamate und der eigenen Vorarbeiten des Autors auf dem Gebiet der strukturell verwandten Dithiocarbazate als potenzielle Anthelmintika dar. Im Mittelpunkt des ersten Teils der Arbeit stand die Untersuchung der biologischen Wirkung einer weiteren Verzweigung der Dithiocarbazat-Struktur. Zu diesem Zweck wurden zunächst die bestmöglichen unverzweigten Dithiocarbazat-Analoga identifiziert und anschließend weiter derivatisiert. Nach umfangreicher Optimierung der Synthesebedingungen konnten verzweigte Dithiocarbazate erhalten werden. Während sich N-unverzweigte Dithiocarbazate als weniger antischistosomal aktiv erwiesen als Dithiocarbamate, konnte die Aktivität durch weitere N-Substitution gesteigert werden. So wurden Verbindungen mit einer in vitro antischistosomalen Aktivität von 5 µM erhalten, womit sie im gleichen Aktivitätsbereich wie die besten Dithiocarbamate liegen. Die verzweigten Dithiocarbazate - mit einem N-Aminopiperazin - wurden aufgrund der aufwendigen Synthese vereinfacht. Die resultierenden verzweigten Dithiocarbamate - mit einem 4-Aminopiperidin - waren jedoch deutlich weniger wirksam. Der zweite Teil der Arbeit befasste sich mit der Weiterentwicklung der Dithiocarbamate. Bei dieser Substanzklasse ging es zunächst darum, die Nitrobenzylgruppe zu ersetzen und neue funktionelle Gruppen auf der Seite des Stickstoffsubstituenten zu evaluieren. Durch die Einführung von heteroaromatischen Substituenten wurde nur ein Derivat mit einer dem Nitrobenzyl-Derivat vergleichbaren Aktivität identifiziert. Der Austausch der Sulfonamid- oder S,S-Dioxid-Gruppen auf der Stickstoffseite gegen Sulfonimidamid- oder Sulfoximin-Strukturen führte zu einem drastischen Verlust an antischistosomaler Aktivität. Dieser Aktivitätsrückgang konnte durch weitere Substitution dieser neuen, medizinisch-chemisch interessanten funktionellen Gruppen nicht kompensiert werden. Da durch diese Modifikationen keine weiteren Entwicklungskandidaten identifiziert werden konnten, wurden insgesamt sieben, bereits in früheren Arbeiten erhaltene, Dithiocarbamate weiter charakterisiert. In Zusammenarbeit mit der Firma Merck KGaA wurden in vitro ADMET-Daten erhoben. Die meisten Verbindungen erwiesen sich als schlecht löslich, zeigten aber ansonsten keine wesentlichen limitierenden Eigenschaften. Anschließend wurden die beiden vielversprechendsten Kandidaten in einem in-vivo-Modell auf ihre antischistosomale Aktivität getestet. Leider erwies sich eine Verbindung als inaktiv und die andere als nur mäßig aktiv, gepaart mit einem hohen Toxizitätspotenzial. Da die beiden in vivo evaluierten Verbindungen keine Grundlage für die weitere Entwicklung boten, wurden in dieser Arbeit erste Ansätze für ein strukturbasiertes Inhibitor-Design einer schistosomalen Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH) entwickelt. Darüber hinaus wurde durch die Synthese von fluoreszenzmarkierten Dithiocarbamaten und durch Docking-Studien eine mögliche Wirkungsweise der Dithiocarbamate untersucht. Darüber hinaus wurden potenzielle Metabolite eines Dithiocarbamat-Derivats synthetisiert und anschließend mittels NMR und Kristallstrukturanalyse charakterisiert.

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