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Titel:Totalsynthesen von (-)-Preussochromon A, (+)-Preussochromon E und (-)-Preussochromon F
Autor:Beller, Marc Paul
Weitere Beteiligte: Koert, Ulrich (Prof. Dr.)
Veröffentlicht:2022
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2022/0220
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2022-02203
DOI: https://doi.org/10.17192/z2022.0220
DDC: Chemie
Publikationsdatum:2022-07-04
Lizenz:https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Dokument

Schlagwörter:
natural products, Chromenone, Total synthesis, chromenone, Ketoester, Naturstoffe, keto ester, Totalsynthese

Zusammenfassung:
Im Rahmen dieser Arbeit konnte ein totalsynthetischer Zugang zu Preussochromon A gefunden werden; ein bisher in der Natur einzigartiger, Dihydrothiopyran-basierter Metabolit. Zudem konnte aufbauend auf Arbeiten von ERIC KERSTE eine Synthese der postulierten Struktur von Preussochromon F erschlossen werden. Dessen Struktur zeichnet sich durch eine synthetisch anspruchsvolle trans-Anellierung eines vollständig substituierten, carbocyc¬lischen Fünfrings an ein Chromanongerüst aus. In Folge der Synthese wurde die fehlerhafte Strukturbestimmung der Preussochromone E & F aufgedeckt, deren tatsächliche Strukturen durch NMR-Spektroskopie postuliert und schließlich totalsynthetisch bewiesen. Durch die durchgeführten Synthesen konnte der große Wert von vic-Polycarbonyl¬verbindungen als potente Elektrophile in diastereoselektiven Aldol- und aldolartigen Reaktionen unter Beweis gestellt werden, welche als Schlüsselschritte zur Synthese der Preusso¬chromone genutzt und untersucht wurden. Im Fall von Preussochromon A stellte sich eine thio-MICHAEL-retro-MICHAEL Reaktion eines aliphatischen, sekundären Thiols an ein Sulfonylchromenon als erster Schlüsselschritt zur Bildung der kritischen C,S-Bindung heraus. Zudem wurde eine zweite Schlüsselreaktion und Hauptmotivation der Synthese entwickelt: eine LEWIS-Säure vermittelte aldolartige Cycloisomerisierung, die schließlich das Dihy¬dro¬thiopyran schloss und in Folge die Synthese von Preussochromon A ermöglichte. Die Synthese der postulierten Struktur von Preussochromon F fußte auf einer anderen Herangehensweise. Durch die trans-Verknüpfung der Ringe war eine intramolekulare Aldol Reaktion nicht möglich, daher sollte durch eine formale 1,4-Addition mit anschließender Enolat alkylierung die trans-Konfiguration hergestellt werden. Zum diastereo- und enantioselektiven Aufbau der ersten Stereozentren wurde eine, vor allem durch ERIC KERSTE entwickelte, auxiliarkontrollierte MICHAEL-Addition eingesetzt. Eine GRUBBS-Metathese war schließlich das Mittel der Wahl zur Bildung des trans-Cyclopentens. Durch eine Reihe herausfordernder Oxidation konnte schließlich Preusso¬chromon F synthetisiert werden. Durch einen Vergleich der NMR-Spektren konnte bestätigt werden, dass es sich nicht um den isolierten Naturstoff handelt. Eine Strukturrevision führte zu einem cis-verknüpften Derivat, welches in der Folge durch eine diastereoselektive, intramolekulare Aldol Reaktion einer vic-Tricarbonylverbindung hergestellt werden konnte. Dadurch konnte die wahre Struktur von Preussochromon F, und durch anschließende Reduktion auch die von Preussochromon E enthüllt werden.

Summary:
Within the framework of this work, a synthetic approach to preussochromone A could be found; a dihydrothiopyran-based metabolite that is so far unique in nature. In addition, based on the work of ERIC KERSTE, a synthesis of the postulated structure of preussochromone F could be developed. Its structure is characterized by a synthetically challenging trans-annelation of a fully substituted carbocyclic five-membered ring to a chromanone skeleton. As a result of the synthesis, the wrong structure determination of the preussochromones E & F was revealed, their actual structures postulated by NMR spectroscopy and finally proven by total synthesis. The syntheses carried out proved the great value of vic-polycarbonyl compounds as potent electrophiles in diastereoselective aldol and aldol-type reactions, which were used and investigated as key steps in the synthesis of the preussochromones. In the case of preussochromone A, a thio-MICHAEL-retro-MICHAEL reaction of an aliphatic secondary thiol to a sulfonylchromenone was found to be the first key step in the formation of the critical C,S bond. Moreover, a second key reaction and main motivation of the synthesis was developed: a LEWIS acid mediated aldol-like cycloisomerization that eventually closed the dihydrothiopyran and subsequently allowed the synthesis of preussochromone A. The synthesis of the postulated structure of preussochromone F was based on a different approach. Due to the trans linkage of the rings, an intramolecular aldol reaction was not possible, therefore a formal 1,4-addition followed by enolate alkylation should be used to produce the trans configuration. For diastereo- and enantioselective assembly of the first stereocenters, an auxiliary-controlled MICHAEL addition, developed mainly by ERIC KERSTE, was used. A GRUBBS metathesis was finally the method of choice for the formation of the trans-cyclopentene. Through a series of challenging oxidations, preussochromone F was finally synthesized. Comparison of NMR spectra confirmed that it was not the isolated natural product. A structural revision led to a cis-linked derivative, which could subsequently be prepared by a diastereoselective intramolecular aldol reaction of a vic-tricarbonyl compound. This allowed the true structure of preussochromone F, and by subsequent reduction, that of preussochromone E to be revealed.


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