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Zusammenfassung:
Das duktale Adenokarzinom des Pankreas ist auch heutzutage aufgrund einer 5-Jahresüberlebensrate von unter 5 % mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet und ist aktuell die viert häufigste Todesursache unter den Krebssterbefällen. Signifikante Therapieerfolge für den Patienten blieben trotz großer Bemühungen bisher aus. In aktuellen Untersuchungen sind die Veränderungen in der Mikroumgebung des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas in Bezug auf Strahlen- und Chemoresistenz sowie auf Invasion und Metastasierung in den Vordergrund gerückt. Die desmoplastische Stromareaktion, wie sie bei einer chronischen Pankreatitis zu beobachten ist, ähnelt stark den Vorgängen, die bei der Entstehung und für die Metastasierung eines Pankreaskarzinoms ursächlich sind. Auf Grund dieser Ähnlichkeit zueinander gilt die epithelial-mesenchymale Transition, ein physiologischer Prozess in der Embryogenese und Wundheilung, ein pathologischer Prozess bei chronischer Gewebsschädigung und Metastasierung, bei dem epitheliale Zellstrukturen einen motilen mesenchymalen Phänoytyp erlangen, als wahrscheinlichste Erklärung für Karzinome mit invasivem Potential. Aus diesen Gründen war es zum einen Ziel dieser Arbeit, die Rolle von MMP-3, einem Schlüsselprotein der extrazellulären Matrix und des reaktiven Stromas, im humanen Pankreaskarzinom nachzuweisen und seine prognostische Aussagekraft zu untersuchen. Zum anderen wurde erstmal in vivo ein Mausmodell mit einer selektiven Tetracyclin-abhängige Aktivierung von MMP-3 im Pankreas mittels zweifach transgenen Ela-1-tTA/tet-MMP-3-Mäusen generiert und mittels etablierter Caerulein-Injektion eine chronische Pankreatitis induziert. Als Kontrollgruppen dienten sowohl Tiere ohne Transgenaktivierung als auch ohne chronische Pankreatitis. Die Auswirkungen von MMP-3 wurden über einen Zeitraum von zwei und fünf Monaten alleine und im Zusammenhang mit einer chronischen Pankreatitis auf die Entwicklung von Fibrose, ADMs, EMT, PanINs und PDACs untersucht. Nach Versuchsende wurden die Pankreata sowohl histopathologisch und immunohistochemisch als auch quantitativ auf Transkriptionsebene mittels RT-PCR für die ADM-Marker Amylase und CK-19 und die EMT-Marker E-Cadherin, Vimentin, Snail, Collagen und MMP-3 untersucht. In der vorliegenden Arbeit war MMP-3 auf RNA-Ebene im Vergleich zu normalem Pankreas und in der Pankreatitis überexprimiert. Zudem fanden wir eine deutliche Überexpression bei pT4-Karzinomen im Vergleich zu pT2- und pT3-Tumoren. Eine Korrelation der Höhe der MMP-3-Expression mit dem postoperativen Überleben bzw. ein Nutzen als prognostischer Marker konnte nicht festgestellt werden. Das Ela-1-tTA/tet-MMP-3-Mausmodell zeigte unter Induktion einer chronischen Pankreatitis zusammen mit einer chronischen Pankreatitis eine signifikante Zunahme von fibrotischen Veränderungen, ADMs und in der RT-PCR eine Zunahme der Expression mesenchymaler Marker. Eine Minderexpression des epithelialen Markers, E-Cadherin, konnte nicht beobachtet werden. In der Kontrollgruppe ohne MMP-3 Expression zeigten sich ebenfalls, wenn auch in schwächerer Ausprägung, ADMs, fibrotische Veränderungen und eine gesteigerte Proliferationsrate. Dagegen hatte die Aktivierung von MMP-3 alleine ohne Caerulein-induzierte Pankreatitis keine signifikanten Auswirkungen auf Fibrose oder EMT. Nach einer Versuchsdauer von fünf Monaten waren diese Veränderungen am deutlichsten nachzuvollziehen. Unter dem Einfluss von MMP-3 und chronischer Pankreatitis kam es jedoch zu keiner Entstehung von PanINs oder PDACs. Es konnte somit eine Expression von MMP-3 im humanen Pankreaskarzinom und erstmals eine Korrelation von Höhe der MMP-3 Expression und Tumorausdehnung nachgewiesen werden. Darüber hinaus wurde erstmals in vivo im transgenen Mausmodell gezeigt, dass MMP-3 im Kontext einer chronischen Pankreatitis zur Fibrose und messbaren EMT führt. Das Ausbleiben von PanINs und PDACs über einen Zeitraum von fünf Monaten kann außerdem darauf hindeuten, dass vermutlich zusätzliche Onkogene und eine gewisse Expositionsdauer für eine neoplastische Veränderung von Nöten sind. Dennoch sollte MMP-3 als ein Trigger von EMT und Gestalter der ECM als mögliches Therapieziel im Sinne einer „targeted therapy“ als Kandidat in Betracht gezogen werden. Die detaillierten Funktionen von MMPs im PDAC und ihre Einflüsse auf physiologische und neoplastische Prozesse sollten weiter untersucht werden.

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